ماندگاری ویروس RNA دار در میزبان: سازوکارها و پیامدها

نوع مقاله : مقاله ترویجی

نویسنده

هیئت علمی دانشکده زیست شناسی دانشگاه تهران

چکیده

در یک پاسخ نمونه به یک عفونت حاد ویروسی انتظار می‌رود پاسخ ایمنی اکتسابی همه سلول‌های آلوده به ویروس را در عرض چند هفته پس از عفونت از بین ببرد. اما بسیاری از ویروس‌های RNA دار (غیر رتروویروسی) می‌توانند در میزبان عفونت‌های ماندگار ایجاد کنند که هر از گاهی باعث بروز یک بیماری مزمن یا فعال شدن دوباره یک بیماری می‌شود. علی رغم اهمیت عفونت‌های ماندگار با ویروس‌های RNA دار در میزبان، ما هنوز باید چیزهای زیادی درباره سازوکارهای مولکولی دخیل در ایجاد این نوع عفونت‌ها بیاموزیم. چرا پاسخ‌های ایمنی ذاتی و اکتسابی نمی‌توانند به سرعت این عفونت‌ها را پاک سازی کنند و پیامدهای بالقوه چنین عفونت‌هایی در ایجاد بیماری و همه گیری چیست؟

کلیدواژه‌ها


عنوان مقاله [English]

Within host RNA virus persistence: mechanisms and consequences

نویسنده [English]

  • Vahideh Hasanzadeh
University of Tehran
چکیده [English]

In a prototypical response to an acute viral infection it would be expected that the adaptive immune response would eliminate all virally infected cells within a few weeks of infection. However many (non-retrovirus) RNA viruses can establish ‘within host’ persistent infections that occasionally lead to chronic or reactivated disease. Despite the importance of ‘within host’ persistent RNA virus infections, much has still to be learnt about the molecular mechanisms by which RNA viruses establish persistent infections, why innate and adaptive immune responses fail to rapidly clear these infections, and the epidemiological and potential disease consequences of such infections.

کلیدواژه‌ها [English]

  • RNA-viruses
  • persistent viral infection
  • immunocompromised host

ماندگاری ویروس RNA دار در میزبان: سازوکارها و پیامدها

وحیده حسن زاده*

تهران، دانشگاه تهران، دانشکده زیست شناسی

چکیده

در یک پاسخ نمونه به یک عفونت حاد ویروسی انتظار می‌رود پاسخ ایمنی اکتسابی همه سلول‌های آلوده به ویروس را در عرض چند هفته پس از عفونت از بین ببرد. اما بسیاری از ویروس‌های RNA دار (غیر رتروویروسی) می‌توانند در میزبان عفونت‌های ماندگار ایجاد کنند که هر از گاهی باعث بروز یک بیماری مزمن یا فعال شدن دوباره یک بیماری می‌شود. علی رغم اهمیت عفونت‌های ماندگار با ویروس‌های RNA دار در میزبان، ما هنوز باید چیزهای زیادی درباره سازوکارهای مولکولی دخیل در ایجاد این نوع عفونت‌ها بیاموزیم. چرا پاسخ‌های ایمنی ذاتی و اکتسابی نمی‌توانند به سرعت این عفونت‌ها را پاک سازی کنند و پیامدهای بالقوه چنین عفونت‌هایی در ایجاد بیماری و همه گیری چیست؟

واژگان کلیدی: ویروس RNA دار، عفونت ماندگار ویروس، میزبان مصالحه کننده

* مترجم مسئول، پست الکترونیکی: [email protected]

مقدمه

 

عفونت‌ها با اغلب ویروس‌های RNA دارِ غیر رتروویروسی باعث بروز علائم و نشانه‌های مشخصۀ یک بیماری حاد می‌شوند. طی مرحله حاد عفونت، ویروس به سرعت همانند سازی می‌کند، در محیط پخش می‌شود و به افراد مستعد جدید سرایت می‌کند. بهبودی، نوعاً، با پاک سازی ویروس و ایجاد مصونیت، با طول مدت متغیر، نسبت به عفونت دوباره با همان ویروس همراه است. جهت حفظ این ویروس‌ها در یک جمعیت، یک ذخیره دائمی از افراد مستعد برای استمرار چرخه انتقال لازم است. برای ویروس‌ها، به غیر از رتروویروس های درون زاد[1] و ویروس‌هایی که به صورت عمودی منتقل می‌شوند، اگر اندازه جمعیت میزبان و/ یا تراکم آن (همان‍طور که احتمالاً طی بیشتر دوره تکامل انسان صادق بوده است و وضعیت کنونی بسیاری از جمعیت‌های جانوری است) کم باشد، تعداد افراد مستعد ممکن است به اندازه کافی بالا باقی نماند تا ویروس خود را در جمعیت میزبان حفظ کند.

برعکس، اگر تراکم جمعیت، مانند کلونی‌های خفاش، خیلی بالا باشد، انتشار ویروس می‌تواند بسیار سریع باشد و به کاهش تعداد موجودات مستعد (از طریق القا مصونیت محافظتی طولانی مدت (1) و/ یا نرخ بالای مرگ و میر) به سطوحی پایین‌تر از سطح لازم برای ادامه انتقال ویروس

منجر شود (2).

چون ویروس‌ها انگل‌های اجباری درون سلولی هستند که باید در یک جمعیت حفظ شوند، ویروس‌های RNA دار طی تکامل تدابیری برای مقابله با مسئله تمام شدن افراد مستعد اتخاذ کرده‌اند. این تدابیر شامل 1) نرخ بالای جهش که باعث انتخاب ایمنی واریانت های آنتی ژنی به صورت مداوم می‌شود (مثال ویروس آنفلونزا)، 2) عفونت سطوح مخاطی جایی که القای مصونیت محافظتی طولانی مدت دشوار است و به عفونت‌های مکرر با همان ویروس منجر می‌شود (مثال ویروس سین سیشیال تنفسی) یا 3) عفونت چند گونه که به افزایش تعداد افراد مستعد می‌انجامد. به عنوان یک شگرد دیگر، برخی ویروس‌ها مانند ویروس هپاتیت  [2]Cو ویروس بیماری برنا[3]، طی تکامل، سازوکارهای خاصی ایجاد کرده‌اند که حداقل در برخی از افراد به ایجاد عفونت‌های ماندگار منجر می‌شود؛ افرادی که می‌توانند به عنوان منبعی برای ویروس در یک جمعیت میزبان عمل کنند.

در یک پاسخ نمونه به یک عفونت حاد ویروسی، انتظار می‌رود ویروس با پاسخ‌های ایمنی ذاتی و اکتسابی در عرض چند هفته پس ازعفونت پاک سازی شود. بنابراین، هر عفونت که بیش از این زمان باقی بماند، حتی اگر به یک عفونت مادام العمر همراه با تولید ویروس عفونی منجر نشود، می‌تواند ماندگار تلقی شود. در مورد ویروس بیماری پا و دهان[4] (تب برفکی) اگر ویروس عفونی بیش از 28 روز پس از عفونت در احشام تشخیص داده شود، عفونت ماندگار تلقی می‌شود (3، 4). همه عفونت‌های ماندگار برای ویروس مزیت انتخابی ندارند. از این طریق، ویروس‌ها یا ویروس‌های با ژنگان ناقص ممکن است به آرامی، بدون تولید ویروس عفونی، از یک سلول به سلول دیگر منتشر شوند و در بدن موجود بمانند. با این وجود، چنین عفونت‌هایی می‌تواند پیامدهای مهمی برای میزبان داشته باشد و ممکن است به بیماری‌های مزمن یا حتی مرگبار منجر شود. به عنوان مثال، عفونت‌های ماندگار مغز با ویروس سرخک[5] می‌تواند به بیماری داوسون[6] بیانجامد (5، 6) یا ممکن است مصونیت مادام العمر القا کند و به این ترتیب از ظهور دوباره عفونت حاد جلوگیری کند، همان‍طور که در مورد ویروس سرخک پیشنهاد شده است (7). در این مقاله، با استفاده از همین تعریف کلی از ماندگاری، به بررسی برخی از مسائل حل نشده درباره ماندگاری ویروس‌های RNA دار در میزبان خواهیم پرداخت.

پیامدهای همه گیری عفونت‌های ماندگار

توانایی برخی ویروس‌های RNA دار، به عنوان مثال ویروس هپاتیتC  و ویروس بیماری برنا در ایجاد عفونت‌های ماندگار در نسبت قابل توجهی از میزبان‌های آلوده برای حفظ آن‌ها در جمعیت‌های میزبان خود مهم است. اما اهمیت عفونت‌های ماندگار برای همه گیری ویروس‌های دیگر، مخصوصاً ویروس‌هایی که باعث عفونت‌های حاد با پیامدهای بالینی واضح می‌شوند، هنوز ثابت نشده است (جدول 1). اما مثال ویروس بیماری پا و دهان آموزنده است. گرچه این ویروس به عنوان مسبب همه گیری‌های فاجعه آمیز بیماری حاد در جانوران سم دار اهلی (گاوها و گوسفندان) بهتر شناخته شده است، این ویروس می‌تواند در برخی جانوران نیز عفونت‌های ماندگار ایجاد کند (بزها و گوسفندانی که به صورت ماندگار آلوده شده‌اند می‌توانند برای نه ماه، گاوها به مدت دو سال و نیم و بوفالوها برای بیش از پنج سال ویروس را پخش کنند) که می‌تواند به عنوان یک منبع برای ویروس بیماری پا و دهان در همه گیری‌های آینده عمل کند (3،4). به طور مشابه، ویروس بیماری وزیکولی خوک اهلی[7] می‌تواند در خوک‌ها عفونت‌های ماندگار (بیش از صد روز) ایجاد کند که ممکن است به عنوان حامل بیماری عمل کنند (8). همچنین مدارکی وجود دارد مبنی بر این که ویروس‌های حاد تنفسی مانند رینوویروس ها[8] (9 و 10) و پارامیکسوویروس های تنفسی[9] (11) با تولید ویروس عفونی به مدت چند هفته و یا چند ماه عفونت‌های ماندگار ایجاد می‌کنند، گرچه، چنین عفونت‌هایی اغلب، اما نه همیشه، با نقص در عملکرد سیسم ایمنی و/ یا سن همراه است. به علاوه، در حالی که بسیاری از آربوویروس ها (arboviruses) می‌توانند ماندگاری مادام العمر نا آشکاری در وکتور بندپای خود ایجاد کنند (12)، آن‌ها اغلب در میزبان‌های مهره دار خود مسبب بیماری‌های حاد مهمی هستند، هر چند توانایی آن‌ها در ایجاد ماندگاری در مهره داران ممکن است دست کم گرفته شده باشد (13).

حتی عفونت‌های آشکارا حاد ویروسی مانند عفونت با ویروس زیکا (zika virus) و ابولا (ebola) در انسان می‌تواند در تعداد بسیار کمی از افراد برای ماه‌ها و شاید سال‌ها باقی بماند و این افراد با عفونت‌های ماندگار می‌توانند هر از گاهی ویروس را منتقل کنند و از این راه یک منبع بالقوه برای همه‌گیری‌های آینده باشند (14، 15). در حالی‌که هیچ کس پیشنهاد نمی‌کند که توانایی ویروس ابولا در ایجاد عفونت‌های ماندگار در انسان تکامل یافته باشد، این حقیقت که حتی تعداد کمی از افراد می‌توانند به صورت ماندگار آلوده شوند ممکن است منعکس‌کننده توانایی واقعی این ویروس برای ایجاد ماندگاری در میزبان طبیعی باشد.

یک مزیت بالقوه عفونت ماندگار برای میزبان آلوده می‌تواند بلوغ پاسخ ایمنی پادویروسی و ایجاد مصونیت محافظتی طولانی‌مدت باشد. به عنوان مثال، ماندگاری RNA و پروتئین ویروس سرخک در بافت لنفوئید ماه‌ها پس از عفونت اولیه، تولید مستمر پلاسمابلاست‌هایی که  آنتی‌بادی‌هایی با میل بیشتر علیه ویروس سرخک می‌سازند، تولید سلول‌های T کارآمدتر و ایجاد مصونیت مادام العمر، مشخصه بهبودی از سرخک، را تحریک می‌کند (16، 17).

 

جدول 1 مثال هایی از ویروسها که می توانند آلودگی های ماندگار شامل میزبانهای مصالحه کننده (Immunocompromised) و منابع همراه ایجاد کنند

 

 

بنابراین، تکامل به سمت ایجاد عفونت‌های ماندگار می‌تواند مزیت‌های واضحی هم برای ویروس و هم برای میزبان داشته باشد، مخصوصاً به این دلیل که برهمکنش‌هایی که بین میزبان و ویروس رخ می‌دهد و به عفونت‌های ماندگار می‌انجامد، در اغلب موارد، احتمالاً به سطوح بالای مرگ و میر منجر نمی‌شود.

جدول 2 -  مثال هایی از بیماریهای انسانی همراه با عفونت های ماندگار، گاهی بحث انگیز، ویروس های RNA و برخی منابع همراه

 

پیامدهای ماندگاری به شکل بیماری

گرچه اغلب عفونت‌های ماندگار با ویروس‌های RNA دار احتمالاً ناآشکار هستند، برخی اوقات عفونت‌های ماندگار می‌توانند به یک بیماری مزمن و یا عود یک بیماری حاد منجر شوند. سرطان کبد[10] و فیبروز کبدی که پیامد دیرهنگام عفونت با ویروس هپاتیتC  به شمار می‌آیند (18) و بیماری داوسون که به دنبال عفونت با ویروس سرخک ظاهر می‌شود، نمونه‌هایی از این موارد است. در واقع، سیستم عصبی مرکزی، به عنوان یک جای خاص از نظر ایمنی، اندامی است که در آن ویروس‌های RNA دار اغلب می‌توانند عفونت‌های ماندگار با پیامدهایی به شکل بیماری ایجاد کنند (5، 19). مثال‌های جدید شامل فعال شدن دوباره عفونت‌های سیستم عصبی مرکزی پس از بهبودی ظاهری از بیماری ناشی از ویروس ابولا[11] می‌شود (14،20). بیماری‌های انسانی مزمن دیگری، برخی به طرزی بحث برانگیز، مانند بیماری پاژه استخوان[12]، بیماری‌ام اس[13]، اوتواسکلروز[14]، نشانگان پس از فلج اطفال[15] و بیماری‌های انحطاط عصبی[16] دیگر، نشانگان خستگی مفرط، برخی بیماری‌های خود ایمنی و تشدید بیماری انسدادی مزمن ریه[17] نیز با عفونت‌های ماندگار با ویروس‌های RNA دار مرتبط شده‌اند (جدول 2).

سازوکارهایی که با آن‌ها عفونت‌های ماندگار با ویروس RNA دار بیماری مزمن القا می‌کنند به خوبی شناخته نشده است اما پیشنهاد شده است که تحریک دائمی پاسخ‌های التهابی می‌تواند یک عامل پیشران مهم باشد.

سازوکارهای ماندگاری

برای ایجاد عفونت‌های ماندگار، ویروس‌ها باید 1) از حذف خود توسط پاسخ ایمنی میزبان جلوگیری کنند و 2) در حالی که ژنگان خود را در برخی سلول‌های آلوده حفظ می‌کنند از کشتن همه آن‌ها پرهیز کنند. این امر ممکن است به عفونت‌های ماندگاری منجر شود که در آن‌ها همانند سازی ویروس در سطح پایین درون سلول‌های آلوده به صورت ماندگار انجام می‌شود (مثال ویروس بیماری برنا) و یا عفونت‌هایی که در آن‌ها ویروس به آرامی از یک سلول به سلول دیگر منتشر می‌شود اما طی آن سلول‌های آلوده ممکن است بمیرند (مثال ویروس هاری) و یا عفونت‌هایی که در آن‌ها ویروس به صورت غیر فعال بدون همانند سازی آشکار پنهان می‌شود (ویروس زبان آبی[18] در گلبول‌های قرمز (23-21)). عواملی هم در میزبان و هم در ویروس، نوع عفونت ماندگار ایجاد شده را تحت تأثیر قرار می‌دهند. در مورد ویروس‌هایی که برای بقا در طیبعت آشکارا به ایجاد عفونت‌های ماندگار نیاز دارند، اساس ملکولی که با ان این کار را انجام می‌دهند باید یک فرایند تکامل یافته باشد. اما در مورد ویروس‌هایی که ایجاد ماندگاری برای آن‌ها هیچ مزیت انتخابی واضحی ندارد، بعید است که ماندگاری یک فرایند تکامل یافته باشد، مگر اینکه روش اصلی که با آن ویروس همانند سازی می‌کند منعکس کننده نیاز یک ویروس اجدادی به ایجاد عفونت‌های ماندگار بوده باشد یا اینکه  در  میزبان  دیگری

ایجاد عفونت ماندگار سودمند واقع شود.

سرکوب رونویسی و همانند سازی ویروس

اگر سلول به سنتز پروتئین‌های ویروسی در سطح بالا ادامه دهد، احتمالاً یا مستقیماً در نتیجه همانند سازی ویروس یا توسط پاسخ‌های ایمنی ذاتی و اکتسابی از بین می‌رود. بنابراین، برای ایجاد عفونت‌های ماندگار احتمالاً همانند سازی ویروس باید حداقل در برخی از سلول‌های آلوده سرکوب شود. سلول‌های با عمر طولانی مانند سلول‌های ماهیچه  قلب و نورون‌های مغز و نخاع، به احتمال زیاد، هماند سازی ویروس را محدود می‌کنند و مانع از حذف توسط سیستم ایمنی می‌شوند. اما ویروس‌های RNA دار می‌توانند در بافت‌های متنوعی عفونت‌های ماندگار ایجاد کنند که همه آن‌ها مکان‌های خاصی از نظر ایمنی محسوب نمی‌شوند. اینکه سرکوب همانند سازی ویروس در این سلول‌ها چگونه انجام می‌شود، حتی برای ویروس‌های خوب مطالعه شده‌ای مانند ویروس هپاتیت C روشن نیست. به نظر می‌رسد ویروس هپاتیت C سازوکارهایی برای سوء استفاده از عوامل سلولی مانند میکرو RNA ها ایجاد کرده است؛ آن‌ها به ژنگان ویروس متصل می‌شوند تا از تخریب توسط اگزوریبونوکلئاز 5' به 3' Xrn1 محافظت کنند (24)، مانع از تشخیص آن توسط حسگرهای پاسخ ایمنی ذاتی شوند و رونویسی، همانند سازی و فراوانی RNA ژنگانی را تنظیم کنند (25). ویروس بیماری برنا که با اختلالات عصبی رفتاری مرتبط است، تنها عضو رده مونونگاویرال‍هاست[19] که در هسته همانند سازی می‌کند و بدون کافت سلول،[20] جانوران را آلوده و ماندگاری ایجاد می‌کند (26). برای حفظ ماندگاری، ویروس بیماری برنا ژنگان خود را در کروموزوم  سلول میزبان ادغام می‌کند تا پس از تقسیم سلولی هر دو سلول دختری آلوده شوند (27). ویروس بیماری برنا همچنین از طریق عملکرد پروتئین کمکی خود، X، که با تنظیم فعالیت پلی مراز ویروسی می‌تواند برقراری و فعال شدن دوباره ویروس را تحت تأثیر قرار دهد، آپوپتوز را متوقف می‌کند و اینگونه با ممانعت از مرگ سلولی به ماندگاری کمک می‌کند (28، 29). به علاوه، کوتاه کردن انتهای 5'، سازوکاری که به حذف نوکلئوتیدهای انتهایی ژنگان ویروس برنا منجر می‌شود، می‌تواند همانند سازی و رونویسی ویروس را کم کند (از این راه ماندگاری ویروس را تسهیل کند) و از فعال شدن پاسخ‌های ایمنی ذاتی توسط ژنگان، اتفاقی که به شدت پیامد عفونت‌های ویروسی را تحت تأثیر قرار می‌دهد، جلوگیری کند (30). تغییرات مشابه (حذف‌ها و درج‌ها) در پایانه‌های 5' و/یا3'  ژنگان سایر ویروس‌های RNA دار از جمله ویروس کوریومننژیت لنفوسیتی[21]، هانتاویروس ها[22] و کوکساکی ویروس‌ها[23] (33-31) می‌تواند نقش‌های مشابهی در تاثیرگذاری بر توانایی آن‌ها در ایجاد عفونت‌های ماندگار ایفا کنند. به نظر می‌رسد برخی ویروس‌ها در حشرات و گیاهان نیز سازوکارهایی وابسته به سیستم دفاعی siRNA حشره برای کاهش همانند سازی خود و از این راه تسهیل ماندگاری ویروس ایجاد کرده‌اند. در اینجا، RNA دو رشته‌ای ویروس که طی همانند سازی تولید شده است، توسط Dicer 2[24]، یک جزء مرکزی در مسیر siRNA که RNA را برای تولید siRNA های مشتق از ویروس پردازش می‌کند، شناسایی می‌شود. این siRNA ها متعاقباً توسط کمپلکس سرکوبگر القا شده با RNA[25] شناسایی می‌شوند و به برش mRNA ویروسی منجر می‌شود و بدین وسیله عفونت‌های حاد و کشنده را مهار می‌کنند و ماندگاری ویروس را در وکتور حشره میسر می‌کنند (34، 35). سیستم دفاعی siRNA می‌تواند همانند سازی آربوویروس های پستانداران را نیز در وکتورهای حشره‌ی خود تا سطوحی که ایجاد ماندگاری و بقای وکتور را ممکن می‌کند، سرکوب کند (36). اما مشخص نیست آیا ویروس‌های RNA دار دیگر مانند برخی پارامیکسوویروس‍ها[26] که می‌توانند عفونت‌های ماندگار ایجاد کنند نیز سازوکارهای ویژه‌ای برای کاهش رونویسی و همانند سازی ویروس تحت شرایط خاص به وجود آورده‌اند یا خیر. با این وجود، جالب است تصور کنیم که اگر برخی از ویروس‌ها می‌توانند در میزبان‌های طبیعی خود ماندگاری ایجاد کنند اما در گونه‌های دیگر باعث بیماری جدی می‌شوند (هانتاویروس ها (37، 38) و یا احتمالاً ویروس ابولا)، به این دلیل است که سازوکارهای تکامل یافته برای کاهش همانند سازی در میزبان‌های طبیعی آن‌ها در گونه‌های دیگرعمل نمی‌کنند.  

ایجاد عفونت‌های ماندگار توسط ویروس‌های با کُشندگی بسیار سلول‌ها بعید است مگر اینکه یا برخی از سلول‌های آلوده همانند سازی ویروس را محدود کنند و یا اینکه هنگام ایجاد عفونت‌های ماندگار، واریانت های ویروسی مانند جهش یافته‌های حساس به دما (39) با بیماری زایی سلولی کمتر انتخاب شوند. با توجه به نرخ بالای جهش ویروس‌های RNA دار و ماهیت تقریباً گونه‌ای آن‌ها چنین پیامدی برای ویروس‌های RNA دار نسبت به ویروس‌های DNA دار بسیار محتمل‌تر است (43-40). به طور مشابه، حضور و تکثیر ذرات ناقص مداخله گر نیز می‌تواند همانند سازی ویروس را کاهش دهد و به این نحو ایجاد ماندگاری را تحت تأثیر قرار دهد (46-44). یک راه نامعمول برای ایجاد ماندگاری ویروس RNA دار، که احتمالاً نفع تکاملی برای ویروس نداشته باشد، تولید یک نسخه cDNA از RNA ویروسی توسط آنزیم نسخه بردار معکوس درون زاد است، همان طور که در مورد ویروس بیماری برنا دیده و در مورد ویروس سرخک و ویروس کوریومننژیت[27] لنفوسیتی پیشنهاد شده است (50-47).

یک راه همگانی برای اینکه ویروس‌ها همانند سازی خود را کنترل کنند فعال سازی محدود پاسخ اینترفرون[28] است. اینترفرون ها عوامل سلولی هستند که توسط سلول‌های آلوده تولید می‌شوند و با گیرنده‌ها در سطح سلول‌های آلوده و غیر آلوده برهمکنش دارند تا بیان پروتئین‌های پاد ویروسی را القا کنند که همانند سازی ویروس را محدود می‌کنند. این یک پاسخ پاد ویروسی بسیار قوی است که برای میلیون‌ها سال با هم بین ویروس و میزبان تکامل یافته است؛ یک پاسخ برنامه ریزی شده که در کنترل بسیاری از عفونت‌های ویروسی نقش مهمی ایفا می‌کند. تنظیم این پاسخ ذاتی در عفونت ماندگار سلول‌های کبدی با ویروس هپاتیت A (51) و نورون‌های بالغ با آربوویروس (52) نقش ایفا می‌کند. شواهدی نیز وجود دارد مبنی بر اینکه برای برخی ویروس‌ها، واریانت هایی از آن‌ها که اینترفرون را القا می‌کنند یا به اینترفرون کمابیش حساس هستند بهتر از ویروس‌های نوع وحشی می‌توانند عفونت‌های ماندگار ایجاد کنند (53، 54).

 

برهمکنش با سیستم ایمنی

یک عامل اصلی در میزبان که عمیقاً ایجاد عفونت ماندگار را تحت تأثیر قرار می‌دهد توانایی پاسخ ایمنی است و بیماران با نقص ایمنی در پاسخ‌های ایمنی ذاتی، اکتسابی یا هر دو، مستعد ایجاد عفونت‌های ماندگار و پیش رونده با ویروس‌های RNA دارتضعیف شده و نیز نوع وحشی هستند. به عنوان مثال، علاوه بر بیماری پیشرونده[29] در کودکان با نقص ایمنی شدید (55)، کودکانی که در پاسخ اینترفرون نواقصی دارند، علی رغم داشتن یک پاسخ ایمنی اکتسابی طبیعی، نمی‌توانند ویروس‌های تضعیف شده در واکسن امام آر (سرخک، اوریون و سرخجه) را به سرعت پاکسازی کنند (56، 57). گزارش شده است که چند شکلی‌ها در پاسخ اینترفرون لامبدا پیامد عفونت با ویروس هپاتیت C و توانایی آن برای ایجاد عفونت‌های ماندگار را تحت تأثیر قرار می‌دهد (58). افرادی که نمی‌توانند ایمونوگلوبولین تولید کنند (اگاماگلوبولینِمیا) ممکن است با انواع ویروس‌های RNA دار، از جمله اکوویروس ها[30]، انتروویروس ها[31]، رینوویروس ها[32] و ویروس‌های پارا آنفلوانزا[33] به طور ماندگار آلوده شوند (11، 61-59). به علاوه، برای پویش واکسیناسیون سازمان جهانی بهداشت جهت ریشه کن کردن بیماری فلج اطفال، افراد با نقص ایمنی که به طور ماندگار با ویروس فلج اطفال آلوده شده‌اند، یک چالش محسوب می‌شوند (62). مسلماً، با توجه به پیشرفت‌های ما در زمینه تیمار بیماری‌های خود ایمنی با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی و زنده ماندن بیماران با اختلالات در سیستم ایمنی، این افراد اگر به صورت ماندگار آلوده شوند می‌توانند به منابع مهمی برای برخی بیماری‌های عفونی و عفونت‌های بیمارستانی تبدیل شوند.

برای ایجاد عفونت‌های ماندگار در افرادی که سیستم ایمنی کارآمدی دارند، ویروس‌ها باید از حذف شدن توسط یک سیستم ایمنی کاملاً کارا، شامل پاسخ‌های ذاتی و اکتسابی دور باشند. در مورد پاسخ‌های ذاتی، ویروس‌ها باید از حذف با آپوپتوز (63) و پاسخ اینترفرون جلوگیری کنند. در واقع، برای بقا در طبیعت، همه ویروس‌ها باید حداقل تا حدی بر پاسخ اینترفرون غلبه کنند و برای این کارآن ها اغلب پنهان می‌شوند یا ژنگان‌های خود را تغییر می‌دهند تا سیستم اینترفرون را فعال نکنند و/یا پروتئین‌هایی تولید کنند که به صورت پادکنش‌های[34] اینترفرون عمل می‌کنند (64). سازوکارهایی که با آن‌ها این پادکنش‌های اینترفرون کار می‌کنند می‌توانند بر توانایی ویروس‌ها در ایجاد عفونت‌های ماندگار تأثیر قوی داشته باشند. برخی ویروس‌های تجزیه کننده (آلفاویروس ها در میزبان‌های مهره دار) با مهار رونویسی و یا سنتز پروتئین‌های سلولی، که ناچارا به مرگ سلول منجر می‌شود، پاسخ اینترفرون را مسدود می‌کنند. بنابراین، به دلایلی که پیشتر گفته شد، محتمل است که هنگام ایجاد عفونت‌های ماندگار واریانت هایی تکامل یابند که سلول را تجزیه نمی‌کنند. سایر ویروس‌های RNA دار ذاتاً کمتر تجزیه کننده هستند و پادکنش‌های اینترفرونی تولید می‌کنند که امکان زنده ماندن سلول را فراهم و به ایجاد ماندگاری ویروسی کمک می‌کند. در واقع، سازوکارهای عمل این نوع پادکنش‌های ویروسی اینترفرون ممکن است مخصوصاً برای تسهیل ماندگاری تکامل یافته باشد.

برای ایجاد ماندگاری، ویروس‌ها باید از حذف توسط آنتی بادی و پاسخ‌های سلول T نیز جلوگیری کنند و این ممکن است مستلزم کاهش همانند سازی و سنتز پروتئین ویروسی باشد. ویروس‌ها ممکن است در مکان‌های خاص از نظر ایمنی مانند مغز و بیضه نیز عفونت ماندگار ایجاد کنند (5، 65، 66). گر چه مغز احتمالاً یک اندام بی آینده برای اغلب ویروس‌هاست، عفونت بیضه می‌تواند انتقال را تسهیل کند (69-66). آمادگی پاسخ آنتی بادی ویروس-ویژه و زمان بندی نسبی ظهور جمعیت‌هایی از سلول‌های T اجرایی و تنظیمی نیز می‌توانند احتمال ماندگاری را تحت تأثیر قرار دهند. اگر پاسخ اجرایی پیش از پاک سازی ویروس سرکوب شود و یا اگرعفونت در سن بسیار پایین رخ دهد و اختلال در عملکرد سیستم ایمنی/تحمل ایجاد شود ( عفونت گاو با ویروس اسهال ویروسی گاو[35]، سرخجه مادرزادی[36] در انسان، کوریومننژیت لنفوسیتی در موش)، احتمال ماندگاری ویروس بیشتر می‌شود (72-70). ویروس‌ها می‌توانند ایجاد پاسخ ایمنی اکتسابی پادویروسی را نیز سرکوب کنند و با همانند سازی در سلول‌ها و بافت‌های سیستم ایمنی به ماندگاری کمک کنند (73،74). به عنوان مثال، ویروس زبان آبی، یک رئوویروس (reovirus) بندپابُرد (arthropod-borne)، سلول‌های دندریتیکی فولیکولی را در مراکز زایگر (germinal centers) گره‌های لنفاوی آلوده و تخریب و از ایجاد سریع آنتی بادی با توانایی پاک سازی عفونت جلوگیری می‌کند (75). برعکس، پیشنهاد شده است که یک پاسخ آنتی بادی نامناسب می‌تواند ماندگاری را تسهیل کند؛ این اتفاق در مورد عفونت با ویروس سرخک و ویروس خونین (Junin) (مامارناویروس آرژانتینی) پیشنهاد شده است (76، 77). به این سؤال که ماندگاری در این موارد چگونه ایجاد می‌شود، هنوز پاسخ داده نشده است اما مدولاسیون آنتی ژن (antigenic modulation) که با آنتی بادی القا می‌شود می‌تواند مقدار گلیکوپروتئین های ویروس سرخک را، که در سطح سلول‌های آلوده به طور ماندگار یافت می‌شوند، به کمتر از مقدار لازم برای تجزیه توسط سیتوتوکسیسیتی سلولی وابسته به آنتی بادی (antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC))(سازوکاری که با آن سلول‌های ایمنی خاص مانند سلول‌های کشنده طبیعی و ماکروفاژها سلول‌های آلوده به ویروس را هدف قرار می‌دهند) برساند (78). به علاوه، آنتی بادی‌ها علیه هماگلوتینین (haemagglutinin) ویروس سرخک نیز می‌تواند بیان پروتئین‌های ویروسی را داخل سلول کاهش دهد و با این کار به صورت با القوه از مرگ سلول جلوگیری کند و احتمال کشته شدن سلول‌ها توسط پاسخ ایمنی را کاهش دهد (79، 80).

در خاتمه، با وجود این واقعیت که عفونت‌های ماندگار با ویروس‌های RNA دار می‌توانند پیامدهای مهمی هم برای ویروس و هم برای میزبان داشته باشد، هنوز درباره آن‌ها چیزهای زیادی باید آموخت. با ظهور فناوری‌های جدید، مانند توالی یابی نسل بعد، حالا ابزارها برای مطالعه بهتر عفونت‌های ماندگار هم درشیشه (In vitro) و هم درزیوه (In vivo) در دسترس هستند. این مطالعات می توانندجهت تحقیق درباره ارتباطات ممکن بین عفونت‌های ماندگار ویروسی و بیماری‌های مزمن انسانی مورد استفاده قرار گیرند. درک بهتر میزان شیوع و ماهیت عفونت‌های ماندگار با ویروس‌های RNA دار می‌تواند به ایجاد روش‌های بهتر برای نظارت و کنترل نیز کمک کند؛ به عنوان مثال، ممکن است دانشمندان بتوانند با استفاده از ویروس‌هایی که عفونت‌های ماندگار ایجاد می‌کنند، به عنوان وکتور، واکسن‌های بهتری جهت القای مصونیت طولانی مدت طراحی کنند.

این مقاله ترجمه ای است از:

Within host RNA virus persistence: mechanisms and consequences, Richard E Randall and Diane E Griffin, Current Opinion in Virology 2017, 23:35–42

 

منابع

لطفاً برای دسترسی به منابع به وبسایت مجله به آدرس https://www.ijbio.ir مراجعه کنید.

 

قطعات سنتزی ناقص ژنگان

سارس کووی-2

 

 

طرحوارهای ازکاربرد قطعات ناقص ژنگان برای درمان ضدویروسی. این قطعات به خاطر کوتاه بودن- فاقد بخشهای رمزگذار پروتئینهای ویروسی- سریعتر  همانندسازی میکنند و برخی به دنبال استفاده از این پتانسیل برای درمان عفونت ویروسیاند. برای جزئیات این مکانیسم به منبع شکل مراجعه کنید.

 

Yao et al. Peer J. 2021 Jul 1;9:e11686 ,

A Synthetic Defective Interfering SARS-CoV-2,

 

              

 

[1] endogenous

[2] hepatitis virus C (HCV)

[3] Borna disease virus (BDV)

[4] foot and mouth disease virus (FMDV)

[5] measle virus (MeV)

[6] Dawson disease also called Subacute sclerosing panencephalitis (SSPE)

[7] swine vesicular disease

[8] rhinoviruses

[9] respiratory paramyxoviruses

[10] hepatocellular carcinoma

[11] Ebola

[12] Paget’s bone disease

[13] multiple sclerosis

[14] otosclerosis

[15] Post-polio syndrome

[16] Neurodegenerative diseaes

[17] chronic obstructive pulmonary disease

[18] Bluetongue virus (BTV)

[19] mononegavirales

[20] cytolysis

[21] lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV)

[22] hantaviruses

[23] Coxsackieviruses

[24] DCR2

[25] RNA-induced silencing complex (RISC)

[26] paramyxovirus

[27] lymphocytic choriomeningitis

[28] Interferon (IFN)

[29] progressive disease

[30] echoviruses

[31] enteroviruses

[32] rhinoviruses

[33] parainfluenza viruses

[34] antagonists

[35] bovine viral diarrhea virus

[36] congenital rubella

1. Anderson RM, May RM: Immunisation and herd immunity.
Lancet 1990, 335:641-645.
2. Nathanson N, Moss WJ: Epidemiology. In Fields Virology. Edited
b31y 4K-3n3ip7e. DM, Howley PM. Lippincott, Williams & Wilkins; 2013:
3. Moonen P, Schrijver R: Carriers of foot-and-mouth disease
virus: a review. Vet Q 2000, 22:193-197.
4. Salt JS: The carrier state in foot and mouth disease—an
immunological review. Br Vet J 1993, 149:207-223.
5. Kristensson K, Norrby E: Persistence of RNA viruses in the
central nervous system. Annu Rev Microbiol 1986, 40:159-184.
6. Garg RK: Subacute sclerosing panencephalitis. Postgrad Med J
2002, 78:63-70.
7. Griffin DE, Lin WH, Pan CH: Measles virus, immune control, and
persistence. FEMS Microbiol Rev 2012, 36:649-662.
8. Lin F, Mackay DK, Knowles NJ: The persistence of swine
vesicular disease virus infection in pigs. Epidemiol Infect 1998,
121:459-472.
9. Zlateva KT, de Vries JJ, Coenjaerts FE, van Loon AM, Verheij T,
Little P, Butler CC, Goossens H, Ieven M, Claas EC et al.:
Prolonged shedding of rhinovirus and re-infection in adults
with respiratory tract illness. Eur Respir J 2014, 44:169-177.
10. Loeffelholz MJ, Trujillo R, Pyles RB, Miller AL, Alvarez-
Fernandez P, Pong DL, Chonmaitree T: Duration of rhinovirus
shedding in the upper respiratory tract in the first year of life.
Pediatrics 2014, 134:1144-1150.
RNA virus persistence Randall and Griffin 39
www.sciencedirect.com Current Opinion in Virology 2017, 23:35–42
11. Randall RE, Russell WC: Paramyxovirus persistence.
Consequences for host and virus. In The Paramyxoviruses.
Edited by Kingsbury DW. Plenum Press; 1991:299-321.
12. Nuttall PA, Jones LD, Labuda M, Kaufman WR: Adaptations of
arboviruses to ticks. J Med Entomol 1994, 31:1-9.
13. Kuno G: Persistence of arboviruses and antiviral antibodies in
vertebrate hosts: its occurrence and impacts. Rev Med Virol
2001, 11:165-190.
14. Heeney JL: Ebola hidden reservoirs. Nature 2015, 527:453-455.
15. Harrower J, Kiedrzynski T, Baker S, Upton A, Rahnama F,
Sherwood J, Huang QS, Todd A, Pulford D: Sexual transmission
of Zika virus and persistence in Semen, New Zealand, 2016.
Emerg Infect Dis 2016, 22:1855-1857.
16. Lin WH, Kouyos RD, Adams RJ, Grenfell BT, Griffin DE: Prolonged
persistence of measles virus RNA is characteristic of
primary infection dynamics. Proc Natl Acad Sci U S A 2012,
109:14989-14994.
17. Panum PL: lagttageiser anstillede under maeslingeapidemieu
paa faeroernei aaret 1846. Bibliothek Laeger 1847, 1:270-344.
18. McGivern DR, Lemon SM: Virus-specific mechanisms of
carcinogenesis in hepatitis C virus associated liver cancer.
Oncogene 2011, 30:1969-1983.
19. Miller KD, Schnell MJ, Rall GF: Keeping it in check: chronic viral
infection and antiviral immunity in the brain. Nat Rev Neurosci
2016, 17:766-776.
20. Jacobs M, Rodger A, Bell DJ, Bhagani S, Cropley I, Filipe A,
Gifford RJ, Hopkins S, Hughes J, Jabeen F et al.: Late Ebola virus
relapse causing meningoencephalitis: a case report. Lancet
2016, 388:498-503.
21. MacLachlan NJ, Nunamaker RA, Katz JB, Sawyer MM, Akita GY,
Osburn BI, Tabachnick WJ: Detection of bluetongue virus in the
blood of inoculated calves: comparison of virus isolation, PCR
assay, and in vitro feeding of Culicoides variipennis. Arch Virol
1994, 136:1-8.
22. Schwartz-Cornil I, Mertens PP, Contreras V, Hemati B, Pascale F,
Breard E, Mellor PS, MacLachlan NJ, Zientara S: Bluetongue
virus: virology, pathogenesis and immunity. Vet Res 2008,
39:46.
23. Whetter LE, Maclachlan NJ, Gebhard DH, Heidner HW, Moore PF:
Bluetongue virus infection of bovine monocytes. J Gen Virol
1989, 70(Pt. 7):1663-1676.
24. Li Y, Masaki T, Yamane D, McGivern DR, Lemon SM: Competing
and noncompeting activities of miR-122 and the 5’
exonuclease Xrn1 in regulation of hepatitis C virus replication.
Proc Natl Acad Sci U S A 2013, 110:1881-1886.
25. Sarnow P, Sagan SM: Unraveling the mysterious interactions
between hepatitis C virus RNA and liver-specific microRNA-
122. Annu Rev Virol 2016, 3:309-332.
26. Tomonaga K, Kobayashi T, Ikuta K: Molecular and cellular
biology of Borna disease virus infection. Microbes Infect 2002,
4:491-500.
27. Matsumoto Y, Hayashi Y, Omori H, Honda T, Daito T, Horie M,
Ikuta K, Fujino K, Nakamura S, Schneider U et al.: Bornavirus
closely associates and segregates with host chromosomes to
ensure persistent intranuclear infection. Cell Host Microbe
2012, 11:492-503.
28. Poenisch M, Burger N, Staeheli P, Bauer G, Schneider U: Protein
X of Borna disease virus inhibits apoptosis and promotes viral
persistence in the central nervous systems of newborninfected
rats. J Virol 2009, 83:4297-4307.
29. Schneider U: Novel insights into the regulation of the viral
polymerase complex of neurotropic Borna disease virus. Virus
Res 2005, 111:148-160.
30. Schneider U, Martin A, Schwemmle M, Staeheli P: Genome
trimming by Borna disease viruses: viral replication control or
escape from cellular surveillance. Cell Mol Life Sci 2007,
64:1038-1042.
31. Kim KS, Tracy S, Tapprich W, Bailey J, Lee CK, Kim K, Barry WH:
Chapman NM: 5’-terminal deletions occur in coxsackievirus
B3 during replication in murine hearts and cardiac myocyte
cultures and correlate with encapsidation of negative-strand
viral RNA. J Virol 2005, 79:7024-7041.
32. Meyer BJ, Southern PJ: A novel type of defective viral genome
suggests a unique strategy to establish and maintain
persistent lymphocytic choriomeningitis virus infections.
J Virol 1997, 71:6757-6764.
33. Meyer BJ, Schmaljohn CS: Persistent hantavirus infections:
characteristics and mechanisms. Trends Microbiol 2000,
8:61-67.
34. Lan H, Wang H, Chen Q, Chen H, Jia D, Mao Q, Wei T: Small
interfering RNA pathway modulates persistent infection of a
plant virus in its insect vector. Sci Rep 2016, 6:20699.
35. Goic B, Vodovar N, Mondotte JA, Monot C, Frangeul L, Blanc H,
Gausson V, Vera-Otarola J, Cristofari G, Saleh MC: RNA-
mediated interference and reverse transcription control the
persistence of RNA viruses in the insect model Drosophila.
Nat Immunol 2013, 14:396-403.
36. Myles KM, Wiley MR, Morazzani EM, Adelman ZN: Alphavirus-
derived small RNAs modulate pathogenesis in disease vector
mosquitoes. Proc Natl Acad Sci U S A 2008, 105:19938-19943.
37. Klein SL, Calisher CH: Emergence and persistence of
hantaviruses. Curr Top Microbiol Immunol 2007, 315:217-252.
38. Ermonval M, Baychelier F, Tordo N: What do we know about how
Hantaviruses interact with their different hosts?
Viruses 2016, 8.
39. Younger JS: Temperature-sensitive viruses: possible role in
chronic and inapparent infections. In Slow Virus Infectins of the
Central Nervous Systems. Edited by ter Meulen V, Katz M.
Springer-Veriag; 1977:222-227.
40. Vignuzzi M, Stone JK, Arnold JJ, Cameron CE, Andino R:
Quasispecies diversity determines pathogenesis through
cooperative interactions in a viral population. Nature 2006,
439:344-348.
41. Sanz-Ramos M, Diaz-San Segundo F, Escarmis C, Domingo E,
Sevilla N: Hidden virulence determinants in a viral quasispecies
in vivo. J Virol 2008, 82:10465-10476.
42. Domingo E, Baranowski E, Ruiz-Jarabo CM, Martin-
Hernandez AM, Saiz JC, Escarmis C: Quasispecies structure
and persistence of RNA viruses. Emerg Infect Dis 1998,
4:521-527.
43. Domingo E, Sheldon J, Perales C: Viral quasispecies evolution.
Microbiol Mol Biol Rev 2012, 76:159-216.
44. Holland JJ, Kennedy IT, Semler BL, Jones CL, Roux L, Grabau EA:
Defective interfering RNA viruses and the host-cell response.
In Comprehensive Virology, vol. 16. Edited by Fraenkel-Conrat H,
Wagner RR. Plenum Press; 1980:137-192.
45. Roux L, Simon AE, Holland JJ: Effects of defective interfering
viruses on virus replication and pathogenesis in vitro and in
vivo. Adv Virus Res 1991, 40:181-211.
46. Sidhu MS, Crowley J, Lowenthal A, Karcher D, Menonna J,
Cook S, Udem S, Dowling P: Defective measles virus in human
subacute sclerosing panencephalitis brain. Virology 1994,
202:631-641.
47. Zhdanov VM: Integration of viral genomes. Nature 1975,
256:471-473.
48. Geuking MB, Weber J, Dewannieux M, Gorelik E, Heidmann T,
Hengartner H, Zinkernagel RM, Hangartner L: Recombination of
retrotransposon and exogenous RNA virus results in
nonretroviral cDNA integration. Science 2009, 323:393-396.
49. Klenerman P, Hengartner H, Zinkernagel RM: A non-retroviral
RNA virus persists in DNA form. Nature 1997, 390:298-301.
50. Horie M, Honda T, Suzuki Y, Kobayashi Y, Daito T, Oshida T,
Ikuta K, Jern P, Gojobori T, Coffin JM et al.: Endogenous
non-retroviral RNA virus elements in mammalian genomes.
Nature 2010, 463:84-87.
40 Viral pathogenesis
Current Opinion in Virology 2017, 23:35–42 www.sciencedirect.com
51. Lanford RE, Feng Z, Chavez D, Guerra B, Brasky KM, Zhou Y,
Yamane D, Perelson AS, Walker CM, Lemon SM: Acute hepatitis
A virus infection is associated with a limited type I interferon
response and persistence of intrahepatic viral RNA. Proc Natl
Acad Sci U S A 2011, 108:11223-11228.
52. Schultz KL, Vernon PS, Griffin DE: Differentiation of neurons
restricts Arbovirus replication and increases expression of the
alpha isoform of IRF-7. J Virol 2015, 89:48-60.
53. Chatziandreou N, Young D, Andrejeva J, Goodbourn S,
Randall RE: Differences in interferon sensitivity and biological
properties of two related isolates of simian virus 5: a model for
virus persistence. Virology 2002, 293:234-242.
54. Sekellick MJ, Marcus PI: Persistent infection. II. Interferoninducing
temperature-sensitive mutants as mediators of cell
sparing: possible role in persistent infection by vesicular
stomatitis virus. Virology 1979, 95:36-47.
55. Bitnun A, Shannon P, Durward A, Rota PA, Bellini WJ, Graham C,
Wang E, Ford-Jones EL, Cox P, Becker L et al.: Measles
inclusion-body encephalitis caused by the vaccine strain of
measles virus. Clin Infect Dis 1999, 29:855-861.
56. Hambleton S, Goodbourn S, Young DF, Dickinson P,
Mohamad SM, Valappil M, McGovern N, Cant AJ, Hackett SJ,
Ghazal P et al.: STAT2 deficiency and susceptibility to viral
illness in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2013, 110:3053-3058.
57. Duncan CJA, Mohamad SMB, Young DA, Skelton AJ, Leahy TR,
Munday DC, Butler KM, Morfopoulou S, Brown JR, Hubank M,
Connell J, Gavin PJ, McMahon C, Dempsey E, Lynch NE,
Jacques TS, Valappil M, Cant AJ, Engelhardt K, Breuer J,
Randall RE, Hambleton S: Human IFNAR2 deficiency: lessons
for antiviral immunity. Sci Transl Med 2015, 7:307ra154.
58. Laidlaw SM, Dustin LB: Interferon lambda: opportunities, risks,
and uncertainties in the fight against HCV. Front Immunol 2014,
5:545.
59. Kainulainen L, Vuorinen T, Rantakokko-Jalava K, Osterback R,
Ruuskanen O: Recurrent and persistent respiratory tract viral
infections in patients with primary hypogammaglobulinemia.
J Allergy Clin Immunol 2010, 126:120-126.
60. Peltola V, Waris M, Kainulainen L, Kero J, Ruuskanen O: Virus
shedding after human rhinovirus infection in children, adults
and patients with hypogammaglobulinaemia. Clin Microbiol
Infect 2013, 19:E322-327.
61. Wilfert CM, Buckley RH, Mohanakumar T, Griffith JF, Katz SL,
Whisnant JK, Eggleston PA, Moore M, Treadwell E, Oxman MN
et al.: Persistent and fatal central-nervous-system ECHOvirus
infections in patients with agammaglobulinemia. N Engl J Med
1977, 296:1485-1489.
62. Dunn G, Klapsa D, Wilton T, Stone L, Minor PD, Martin J: Twentyeight
years of poliovirus replication in an immunodeficient
individual: impact on the global polio eradication initiative.
PLoS Pathog 2015, 11:e1005114.
63. Roulston A, Marcellus RC, Branton PE: Viruses and apoptosis.
Annu Rev Microbiol 1999, 53:577-628.
64. Randall RE, Goodbourn S: Interferons and viruses: an interplay
between induction, signalling, antiviral responses and virus
countermeasures. J Gen Virol 2008, 89:1-47.
65. Griffin DE: Immune responses to RNA-virus infections of the
CNS. Nat Rev Immunol 2003, 3:493-502.
66. Dejuco N, Jegou B: Viruses in the mammalian male genital tract
and their effects on the reproductive system. Microbiol Mol Viol
Rev 2001, 65:208-231.
67. Petersen LR, Jamieson DJ, Powers AM, Honein MA: Zika virus. N
Engl J Med 2016, 374:1552-1563.
68. Crozier I: Ebola virus RNA in the semen of male survivors of
Ebola virus disease: the uncertain gravitas of a privileged
persistence. J Infect Dis 2016, 214:1467-1469.
69. Deen GF, Knust B, Broutet N, Sesay FR, Formenty P, Ross C,
Thorson AE, Massaquoi TA, Marrinan JE, Ervin E et al.: Ebola RNA
persistence in semen of ebola virus disease survivors—
preliminary report. N Engl J Med 2015:1-7.
70. Peterhans E, Schweizer M: Pestiviruses: how to outmaneuver
your hosts. Vet Microbiol 2010, 142:18-25.
71. Oldstone MB: Anatomy of viral persistence. PLoS Pathog 2009,
5:e1000523.
72. Fuccillo DA, Steele RW, Hensen SA, Vincent MM, Hardy JB,
Bellanti JA: Impaired cellular immunity to rubella virus in
congenital rubella. Infect Immun 1974, 9:81-84.
73. Oldstone MB: Viral persistence. Cell 1989, 56:517-520.
74. Borrow P: Mechanisms of viral clearance and persistence.
J Viral Hepat 1997, 4(Suppl. 2):16-24.
75. Melzi E, Caporale M, Rocchi M, Martin V, Gamino V, di Provvido A,
Marruchella G, Entrican G, Sevilla N, Palmarini M: Follicular
dendritic cell disruption as a novel mechanism of virusinduced
immunosuppression. Proc Natl Acad Sci U S A 2016,
113:E6238-E6247.
76. Rammohan KW, McFarland HF, McFarlin DE: Subacute
sclerosing panencephalitis after passive immunization and
natural measles infection: role of antibody in persistence of
measles virus. Neurology 1982, 32:390-394.
77. Maiztegui JI, Fernandez NJ, de Damilano AJ: Efficacy of immune
plasma in treatment of Argentine haemorrhagic fever and
association between treatment and a late neurological
syndrome. Lancet 1979, 2:1216-1217.
78. Oldstone MBA, Fujinami RS: Virus persistence and avoidance of
immune surveillance: how measles can be induced to persist
in cells, escape immune assault and injure tissues. In Virus
Persistence. Edited by Mahy BW, Minson AC, Darby GK.
Cambridge University Press; 1982:185-202.
79. Fujinami RS, Oldstone MB: Antigenic modulation: a mechanism
of viral persistence. Prog Brain Res 1983, 59:105-111.
80. Fujinami RS, Oldstone MB: Antiviral antibody reacting on the
plasma membrane alters measles virus expression inside the
cell. Nature 1979, 279:529-530.
81. Buchmeier MJ, de la Torre J, Peters CJ: Arenaviridae: the viruses
and their replication. In Fields Virology. Edited by Knipe DM,
Howley DM. Lippincott Williams & Wilkins; 2007:1791-1828.
82. Snijder EJ, Kikkert M, Fang Y: Arterivirus molecular biology and
pathogenesis. J Gen Virol 2013, 94:2141-2163.
83. de la Torre JC: Molecular biology of Borna disease virus and
persistence. Front Biosci 2002, 7:d569-d579.
84. Abbott KD, Ksiazek TG, Mills JN: Long-term hantavirus
persistence in rodent populations in central Arizona.
Emerg Infect Dis 1999, 5:102-112.
85. Sukhrie FH, Siebenga JJ, Beersma MF, Koopmans M: Chronic
shedders as reservoir for nosocomial transmission of
norovirus. J Clin Microbiol 2010, 48:4303-4305.
86. Bergmann CC, Lane TE, Stohlman SA: Coronavirus infection of
the central nervous system: host-virus stand-off. Nat Rev
Microbiol 2006, 4:121-132.
87. Roossinck MJ: Persistent plant viruses: molecular hitchhikers
or epigenetic elements? In Viruses: Essential Agents of Life.
Edited by Witzany G. Springer; 2012:177-186.
88. Gear JS, Cassel GA, Gear AJ, Trappler B, Clausen L, Meyers AM,
Kew MC, Bothwell TH, Sher R, Miller GB et al.: Outbreake of
Marburg virus disease in Johannesburg. Br Med J 1975,
4:489-493.
89. Memon MI, Memon MA: Hepatitis C: an epidemiological review.
J Viral Hepat 2002, 9:84-100.
90. Stapleton JT, Foung S, Muerhoff AS, Bukh J, Simmonds P: The GB
viruses: a review and proposed classification of GBV-A, GBVC
(HGV), and GBV-D in genus Pegivirus within the family
Flaviviridae. J Gen Virol 2011, 92:233-246.
91. Komar N, Langevin S, Hinten S, Nemeth N, Edwards E, Hettler D,
Davis B, Bowen R, Bunning M: Experimental infection of North
American birds with the New York 1999 strain of West Nile
virus. Emerg Infect Dis 2003, 9:311-322.
RNA virus persistence Randall and Griffin 41
www.sciencedirect.com Current Opinion in Virology 2017, 23:35–42
92. Ricklin ME, Garcia-Nicolas O, Brechbuhl D, Python S, Zumkehr B,
Nougairede A, Charrel RN, Posthaus H, Oevermann A,
Summerfield A: Vector-free transmission and persistence of
Japanese encephalitis virus in pigs. Nat Commun 2016,
7:10832.
93. Gritsun TS, Lashkevich VA, Gould EA: Tick-borne encephalitis.
Antiviral Res 2003, 57:129-146.
94. Peterhans E, Jungi TW, Schweizer M: BVDV and innate
immunity. Biologicals 2003, 31:107-112.
95. Nettleton PF, Entrican G: Ruminant pestiviruses. Br Vet J 1995,
151:615-642.
96. Dasgupta R, Free HM, Zietlow SL, Paskewitz SM, Aksoy S, Shi L,
Fuchs J, Hu C, Christensen BM: Replication of flock house virus
in three genera of medically important insects. J Med Entomol
2007, 44:102-110.
97. Pinsky BA, Mix S, Rowe J, Ikemoto S, Baron EJ: Long-term
shedding of influenza A virus in stool of immunocompromised
child. Emerg Infect Dis 2010, 16:1165-1167.
98. Olsen B, Munster VJ, Wallensten A, Waldenstrom J, Osterhaus AD,
Fouchier RA: Global patterns of influenza a virus in wild birds.
Science 2006, 312:384-388.
99. Rima BK, Duprex WP: Molecular mechanisms of measles virus
persistence. Virus Res 2005, 111:132-147.
100. Axthelm MK, Krakowka S: Experimental old dog encephalitis
(ODE) in a gnotobiotic dog. Vet Pathol 1998, 35:527-534.
101. Sharp CR, Nambulli S, Acciardo AS, Rennick LJ, Drexler JF,
Rima BK, Williams T, Duprex WP: Chronic infection of domestic
cats with feline morbillivirus, United States. Emerg Infect Dis
2016, 22:760-762.
102. Vandevelde M, Zurbriggen A: Demyelination in canine
distemper virus infection: a review. Acta Neuropathol 2005,
109:56-68.
103. Muchmore HG, Parkinson AJ, Humphries JE, Scott EN,
McIntosh DA, Scott LV, Cooney MK, Miles JA: Persistent
parainfluenza virus shedding during isolation at the South
Pole. Nature 1981, 289:187-189.
104. Atoynatan T, Hsiung GD: Epidemiologic studies of latent virus
infections in captive monkeys and baboons. II. Serologic
evidence of myxovirus infections with special reference to
SV5. Am J Epidemiol 1969, 89:472-479.
105. Cuevas-Romero S, Hernandez-Baumgarten E, Kennedy S,
Hernandez-Jauregui P, Berg M, Moreno-Lopez J: Long-term
RNA persistence of porcine rubulavirus (PorPV-LPMV) after an
outbreak of a natural infection: the detection of viral mRNA in
sentinel pigs suggests viral transmission. Virus Res 2014,
188:155-161.
106. Brahic M: Theiler’s virus infection of the mouse, or: of the
importance of studying animal models. Virology 2002, 301:1-5.
107. Schwarze J, O’Donnell DR, Rohwedder A, Openshaw PJ: Latency
and persistence of respiratory syncytial virus despite T cell
immunity. Am J Respir Crit Care Med 2004, 169:801-805.
108. Sikkel MB, Quint JK, Mallia P, Wedzicha JA, Johnston SL:
Respiratory syncytial virus persistence in chronic obstructive
pulmonary disease. Pediatr Infect Dis J 2008, 27:S63-S70.
109. Gomez B: Respiratory syncytial virus persistence. Virol Mycol
2012, 1:1-4.
110. Bingham J: Canine rabies ecology in southern Africa. Emerg
Infect Dis 2005, 11:1337-1342.
111. Banyard AC, Hayman D, Johnson N, McElhinney L, Fooks AR:
Bats and lyssaviruses. Adv Virus Res 2011, 79:239-289.
112. Labadie K, Larcher T, Joubert C, Mannioui A, Delache B,
Brochard P, Guigand L, Dubreil L, Lebon P, Verrier B et al.:
Chikungunya disease in nonhuman primates involves longterm
viral persistence in macrophages. J Clin Invest 2010,
120:894-906.
113. Weil ML, Itabashi H, Cremer NE, Oshiro L, Lennette EH, Carnay L:
Chronic progressive panencephalitis due to rubella virus
simulating subacute sclerosing panencephalitis. N Engl J Med
1975, 292:994-998.
114. Fujinami RS, von Herrath MG, Christen U, Whitton JL: Molecular
mimicry, bystander activation, or viral persistence: infections
and autoimmune disease. Clin Microbiol Rev 2006, 19:80-94.
115. Oldstone MB: Molecular mimicry and immune-mediated
diseases. FASEB J 1998, 12:1255-1265.
116. Chia JK: The role of enterovirus in chronic fatigue syndrome.
J Clin Pathol 2005, 58:1126-1132.
117. Di Bisceglie AM, Goodman ZD, Ishak KG, Hoofnagle JH,
Melpolder JJ, Alter HJ: Long-term clinical and histopathological
follow-up of chronic posttransfusion hepatitis. Hepatology
1991, 14:969-974.
118. Lipton HL, Liang Z, Hertzler S, Son KN: A specific viral cause of
multiple sclerosis: one virus, one disease. Ann Neurol 2007,
61:514-523.
119. Virtanen JO, Jacobson S: Viruses and multiple sclerosis.
CNS Neurol Disord Drug Targets 2012, 11:528-544.
120. Roodman GD, Windle JJ: Paget disease of bone. J Clin Invest
2005, 115:200-208.
121. Burt FJ, Rolph MS, Rulli NE, Mahalingam S, Heise MT:
Chikungunya: a re-emerging virus. Lancet 2012, 379:662-671.
122. Julien J, Leparc-Goffart I, Lina B, Fuchs F, Foray S, Janatova I,
Aymard M, Kopecka H: Postpolio syndrome: poliovirus
persistence is involved in the pathogenesis. J Neurol 1999,
246:472-476.
123. Buchanan R, Bonthius DJ: Measles virus and associated central
nervous system sequelae. Semin Pediatr Neurol 2012,
19:107-114.
124. Wang JH, Kwon HJ, Jang YJ: Detection of parainfluenza virus
3 in turbinate epithelial cells of postviral olfactory dysfunction
patients. Laryngoscope 2007, 117:1445-1449.
125. Niedermeyer HP, Arnold W, Neubert WJ, Sedlmeier R: Persistent
measles virus infection as a possible cause of otosclerosis:
state of the art. Ear Nose Throat J 2000, 79:552-554 556,
558 passim.
126. Komune N, Ohashi M, Matsumoto N, Kimitsuki T, Komune S,
Yanagi Y: No evidence for an association between persistent
measles virus infection and otosclerosis among patients with
otosclerosis in Japan. J Clin Microbiol 2012, 50:626-632.