آیا کروناویروس بومی (endemic) می شود؟

علی فرازمند^*

تهران، دانشگاه تهران، پردیس علوم، دانشکده زیست شناسی

چکیده

یکی از نگرانی های امروزه همه گیری کرونا ویروس، بومی شدن آن است. شاید علت این نگرانی، بومی شدن تعدادی از عفونت های کروناویروس های دیگر باشد. کروناویروسهای OC43، 229E، NL63 از جمله این ویروسها هستند که می توانند عامل عفونت های ملایم تا سخت دستگاه تنفسی شبیه سرماخودگی‍های معمولی باشند. بومی شدن یک بیماری ویروسی به امکان عفونت دوباره مبتلایان، رقابت ویروسها و فصلی بودن، یعنی الگوهای انتقال بومی، بستگی دارد. پس از یک سال همه گیری ویروس جدید کرونا هنوزشاید امکان نتیجه گیری کامل از بومی شدن ویروس وجود ندارد. علاوه بر اینکه کروناویروسها با داشتن ژنگان (genume) بزرگتر RNA و امکان بیشتر برای رانش ژنی (genetic drift) وضعیت مساعدی برای تغییرات جدید دارند، وضعیت درمان ضدویروسی و واکسیناسیون موثر برعلیه بیماری در بومی شدن کووید-19 نقش خواهد داشت.

کلیدواژگان: کووید-19، کروناویروس، سارس کووی-2، بیماری عفونی، عفونت تکراری، بومی، دنیاگیری

* مترجم مسئول، پست الکترونیکی: afarazmand@ut.ac.ir

آلودگی دوباره‍ای که فرد در طول زندگی در معرض عفونت‌های چندگانه متمایز گونه‌های همان ویروس قرار می‌گیرد خصوصیت مهم بسیاری از ویروسهای تنفسی است. درواقع ماندگاری و همه جایی بودن ویروسهای تنفسی شایع در جوامع انسانی – شامل ویروسهای انفلونزا، ویروس تنفسی سین سیتیال (RSV)[1]، رینویروس، و ویروس اندمیک کروناویروسها- عمدتاً به خاطر توانایی ایجاد عفونت‌های تکراری است. از زمان ظهور سندروم تنفسی حاد شدید کروناویروس2 (SARS-CoV2)، ویروس عامل دنیاگیری بیماری کروناویروس 2019(COVID-19) نگرانی جدی این است که آیا انسان دستخوش عفونت‌های دوباره این بیماریزا، که می‌تواند موجب اندمیک شدن آن شود، خواهد شد؟ نوعاً، به دنبال یک آلودگی اولیه، سیستم ایمنی سازشی انسان یک رشته واکنشهای دفاعی را دامن می‌زند که از جمله عبارت‌اند از تشکیل لنفوسیت‌های خاطره‌ای B که پادتن‌های خنثی‌کننده با توانایی اتصال به ویروس را تولید می‌کنند و لنفوسیت‌های خاطره‌ای T که در تنظیم واکنش‌های ایمنی و القای مرگ سلول‌های آلوده نقش دارند. این اجزای ایمنی سازشی، بویژه سلول‌های B، می‌توانند موجب ایمنی سترون ساز (sterilizing immunity) شوند که در نتیجه اگر بیماریزا دوباره وارد بدن میزبان شود از تکثیر آن در بدن جلوگیری می‌شود.

با این حال در بسیاری از ویروسها، تعدادی از فرایندها، بخصوص واکنش‌های ایمنی سازشی ناکافی، ایمنی کمرنگ (waning immunity) و گریز از ایمنی می‌توانند خصوصیت سترون‌سازی ایمنی را تحلیل بَرَند یا آن را دور بزنند و در نتیجه آلودگی‌های بعدی امکان بروز یابند. در مورد نخست، آلودگی اولیه با یک عامل خاص ممکن است نتواند ایمنی سازشی آنچنان قوی و کافی برای ایجاد ایمنی سترون سازِ تولید کند. مطالعات سرولوژیک نشان داده است که بیشتر عفونت‌های سارس کووی-2، صرفنظر از شدت آن، تشکیل تعدادی پادتن‌های ویژه را القا می‌کنند (1)؛ اما علی‌رغم نتایج نویدبخش از واکسینه کردن تجربی نخستی‌ها، معلوم نیست که این پادتنها برای ایجاد محافظت درازمدتِ موثر کفایت کنند و یا اینکه سایر اجزای ایمنی سازشی فراهم شده و فعال باشند. در مورد دوم، پاسخ‌های ایمنی عفونت سارس کووی-2 ناهمگن‌اند، که در آن افرادِ دچارِ عفونت‌های بدون علامت در مقایسه با آنهایی که بیماری شدیدتری را تجربه می‌کنند پاسخ‌های ایمنی ضعیف‌تری بروز می‌دهند (1). ممکن است برخی افراد به دنبال آلودگی با سارس کووی-2 هرگز ایمنی سترون ساز پیدا نکنند و یا اینکه برای توسعه رسیدگی موثر (affinity maturation) و محافظت درازمدت چندین بار مواجهه لازم باشد. ایمنی کمرنگ، که در آن پاسخ‌های ایمنی ابتدایی استوار (robust) و حفاظت‌بخش ولی در طول زمان کمرنگ شده و میزبان را به عفونت دوباره آسیب پذیر می‌سازد نیز می‌تواند ایمنی سترون‌ساز را تحلیل بَرَد. گریز از ایمنی سومین فرایندی است که می‌تواند عفونت دوباره را، بویژه توسط ویروسها، تسهیل سازد. در اینجا، یک ویروس طی عبور و چرخش مکررِ دائمی در میان افراد جمعیت، جهش‌های نقطه‌ای را در خود جمع می‌کند. این تجمیع که رانش آنتی ژنی (antigenic drift) نام گرفته است می‌تواند با ایجاد تغییرات شکل فضایی پروتئین‌های سطحی ویروس، اتصال پادتن‌های از قبل تشکیل شده در برابر واریانت قبلی ویروس  را برهم زند. گریز ایمنی پیامد همین رانش آنتی ژنی است که با طفره از محافظت سازشی، آلودگی دوباره را فراهم می‌سازد.

مقیاس زمانی ایمنی کمرنگ و گریز ایمنی، بسته به نوع عامل بیماریزا تغییر می‌کند و در مورد سارس کووی-2 هنوز تعیین نشده است. تاکنون نرخ جهش ژنگان سارس کووی-2 کندتر از ویروس انفلونزا به نظر می‌رسد. این نرخِ پائین تر جهش می‌تواند پیامد ویرایش ضمن همانندسازی باشد که در میان ویروسهای RNA دار رویدادی منحصر به فرد در کروناویروسهاست. بعکس، کروناویروس انسانی (HCoV) نوع OC43[2] بخصوص در ژنهای رمزگذار پروتئین‌های سطحی پوشش ویروس، مانند پروتئین اسپایک (spike)، بسیار تغییرپذیر و نشان دهنده آن است که گوناگونی قابل توجهی می‌تواند رخ دهد. تا امروز برخی شواهد از کمرنگ شدن پادتن ویژه عفونت سارس کووی-2 در یک مطالعه طولی (2) دیده شده و چندین مورد از تکرار مُسّلم آلودگی سارس-کووی-2 مستند شده است. گرچه آلودگی مجدد می‌تواند رخ دهد، شمار موارد آلودگی دوباره در حال حاضر آنقدر کافی نیست که بتوان در مورد طول دوره ایمنی در مقیاس جمعیتی و یا شدت عفونت تکراری به یک تعمیم کلی رسید. اینکه آلودگی‌های دوباره رایج شود، و یا چند بار رخ دهد و اینکه مبتلایان به عفونت دوباره چقدر خود عامل گسترش عفونت بشوند و اینکه به دنبال آلودگی‌های بعدی خطر پیامدهای بالینی تغییر خواهد کرد، هنوز شناخته نشده است.

بصیرتهایی که از مطالعه سایر ویروسهای تنفسی  به  دست

آمده به امکان آلودگی دوباره با سارس کووی-2 اشاره دارد. آلودگی‌های طبیعی حاصل از چهار ویروس اندمیک از کروناویروسها(OC43, HKU1,229E,NL63)  نشان می‌دهد که آلودگی دوباره با همان تیپ ویروسِ کرونا در طول یک سال رایج است(4)؛ آلودگیهای پی‌درپی با همان سویه ویروسی انفولانزا طی کمتر از دوسال رخ می‌دهد(5)؛ و آلودگی دوباره بزرگسالان به RSV نیز طی یک سال گزارش شده است (6). بعکس ویروسهای با بیماریزایی بیشتر که اثرات سیستمی در بدن میزبان پدید می‌آورند ممکن است پاسخ ایمنی سازشی درازمدت ایجاد کنند. برای مثال پروفایل ایمنی طولی در میان بازماندگان سارس پاسخ‌های ایمنی شدیدتری را، همراه با پادتن‌های خنثی کننده که 2 تا 5 سال دوام می‌آورد، نشان داد(7). اما نمی‌شد تعیین کرد که آیا این واکنش می‌توانسته ایمنی و اینکه با چه مدت زمانی ایجاد کند چرا که همه‌گیری سارس فقط یک سال دوام داشت.

علاوه بر طول مدت ایمنی حفاظتی، اثرات درازمدت سارس کووی-2 بر انسان‌ها به شدت آلودگی دوباره بستگی دارد. آلودگیهای پیاپی به ویروس انفلونزا با نشانه‌های با شدت کمتر همراه بوده است (8)، در حالی که هیچ همبستگی بین آلودگی دوباره و شدت نشانه‌های بیماری در برگشت آلودگیهای اندمیک کروناویروس‌های انسانی دیده نشده است (4). بعلاوه، در مورد سایر ویروسها (برای مثال ویروسهای دنگی[3] و RSV) اتصال کمتر از سطح بهینه پادتن‌های طبیعی و یا تحت القای واکسن می‌تواند شدت آلودگی را در مواجهه‌های بعدی افزایش دهد، چیزی که افزایش وابسته به پادتن [4](ADE) نام داده شده است (9). تا امروز پاسخ‌ها در میان چند بیمار که ابتلای آنها به آلودگی دوباره با سارس کووی-2 ثابت شده است ناهمگن بوده است که یک مورد از عفونت تکراری نیازمند بستری شدن داشته است. بنابراین، برای تعیین اینکه آیا ADE بیان شده در میان آلودگی‌های سارس کووی-2، از آلودگی متجانس قبلی و یا به خاطر پادتن‌های با واکنش متقابل از سایر کروناویروس‌های انسانی است، انجام مطالعات سرولوژیک و آینده‌نگرانه ضروری است. بعلاوه این کار برای تولید واکسنها و روش بهبودبخش پلاسمادرمانی نیز رابطه خاص خواهد داشت.

اگر ثابت شد که آلودگی دوباره رایج خواهد بود و نبودن واکسن بسیار موثری که به همه جمعیت دنیا رسانیده شود سارس کووی-2 احتمالاً بومی خواهد شد (10). مقیاس زمانی تیپیک که افراد آلودگی دوباره را تجربه می‌کنند و تفاوت‌های فصلی در انتقال پذیری، الگوی بومی شدگی بیماری را تعیین خواهد کرد. بیرون از قلمرو نواحی گرمسیری شیوع بسیاری ازعفونت‌های تنفسی شایع ویروسی طی زمان‌های خاصی از سال افزایش می یابد. این رفتار قفل شده مرحله‌ای به خاطر حساسیت انباشته به آلودگی دوباره است که به خاطر گریز ایمنی و ایمنی کمرنگ شده و دگرگونی فصلی انتقال پذیری ویروس بر اثر شرایط محیطی، رفتار چرخشی (مثلا تداخل هوای داخل بناها در هوای سرد) و یا ایمنی تغییریافته در طی زمان افزایش می‌یابد. برای مثال در نواحی معتدل شیوع انفلونزا در طول زمستان بیشترین است. همینکه از یک میزبان عفونی پخش شود، در شرایطِ با رطوبتِ پائین ویروس انفلونزا پایدارتر به نظر می‌رسد(11)، شرایطی که در زمستان در درون خانه‌ها و بیرون از آن چنین شرایط عمومیت دارد. بعلاوه طی ماه‌های سردتر، مردم زمان بیشتری را در داخل منازل و جلسات مدارس، که انتقال‌زایی را آسانتر می‌کند، سر می‌کنند و طول کوتاه‌تر روزها و مواجهه کمتر با تابش خورشید می تواند عملکرد سیستم ایمنی را فرونشاند. انواع بومی شده کروناهای انسانی  (OC43, HKU1,229E,NL63) در نواحی معتدل همگی، مثل ویروس‌های انفولانزا، فصل‌پذیری را نشان می‌دهند (12). درنتیجه مطالعات متعدد در پی آن هستند که تاثیر شرایطی چون دما، تابش خورشید، رطوبت، اوزون، و هوای آلوده را بر قابلیت زنده ماندن و انتقال سارس کووی-2 تعیین کنند. درحال حاضر یافته‌ها چندان قاطع نیستند، گرچه به نظر می‌رسد که شرایط محیطی مانند نور خورشید و رطوبت ممکن است در تعدیل انتقال‌پذیری سارس کووی-2 نقش داشته باشند؛ اما نه آنقدر که بتوانند مانع انتقال ویروس طی اولین امواج همه‌گیری (که ایمنی عموماً پائین است) بشوند اما شاید آنقدر کافی باشد که مثل مورد ویروس‌های انفلونزا به هنگام افزایش ایمنی، انتقال قفل شده مرحله‌ای و در یک فصل را در زمستان‌های مناطق معتدل مطلوب بیابد. مثل همه‌گیری انفولانزای سال 2009، گردش پیوسته توسط سارس کووی-2 به دنبال این دوره دنیاگیری اولیه به شکل تابعی از نرخ‌های عفونت دوباره، در دسترس بودن واکسن و کارآمدی آن، و عوامل اجتماعی، ایمنی و عوامل ذاتی موثر بر انتقال‌پذیری ویروس، شکل را ببینید) جلوه گر شود. بعلاوه، تداوم چرخه‌ای سارس کووی-2 در جمعیت‌های انسانی ممکن است با فرصت‌های موجود برای برهمکنش با سایر بیماریزاهای تنفسی تحت تاثیر قرار بگیرد.

ویروسهای با گردش همزمان ممکن است در رقابت برای منابع یکسان با یکدیگر به رقابت بپردازند و برهکنش‌های آنان در بافتهای انسانی بازسازی شده و حیوانات مدل، در سطوح فردی و جمعیتی مطالعه شده اند. پیامدها در افرادی که مواجهه مسلسل از ویروسهای متفاوت را تجربه کرده‌اند متغییر است و درکل به نظر می‌رسد به ترتیب و زمان مواجهه با اینها بستگی داشته باشد. مطالعات متعدد شواهدی از تداخل منفی بین ویروسها را گردآورده اند که براثر محافظت کوتاه مدت (چند روزه) ناشی از عفونت اول پدید می‌آید. پاسخ‌های اینترفرونی ضدویروسی میزبان را اغلب به عنوان مکانیسم اصلی در نظر می‌گیرند که تداخل توسط آن جلوه‌گر می‌شود. یعنی در نتیجه یک عفونت اخیر، سلول‌های میزبان سنتز اینترفرون‌ها را بالابرده، و به طور بالقوه یک عفونت ثانویه را به نمایش می‌گذارند. گرچه این کوتاه مدت است، اثرات آن می‌تواند در مقیاس جمعیتی قوی باشد. به طور موقت شیوع ویروس را کاهش دهد و یا زمانبندی گردش آن را تغییر دهد. برای مثال چنین فرضیه‌پردازی شده است که یک همه گیری رینوویروسی بزرگ در سال 2009 ظهور یک دنیاگیری ویروس انفلونزا را در اروپا به تاخیر انداخت (13).

برهمکنش های بالینی و در سطح جمعیت سارس کووی-2 با سایر ویروسهای تنفسی، بویژه ویروسهای انفولانزا و سایر کروناویروسهای انسانی را باید در سالهای آتی کنترل کرد. تا امروز برخی از عفونت‌های همزمان سارس کووی-2 (از جمله انفولانزا و RSV) مستند شده است (14)، اما آزمایش وجود چندین بیماریزا به طور معمول انجام نگرفته است و اطلاعات معدود در دسترس بیشتر مربوط به بزرگسالان مسن با نرخ بالای شرایط پزشکی قبلی، ارزیابی دقیقی از عفونت همزمان یا شدت آن به دست نمی‌دهد.

عوامل مؤثر در انتقال بعد از دنیاگیری سارس کووی-2. نرخ آلودگی تکراری، عوامل مؤثر بر نوسانات فصلی، رقابت با سایر ویروس‌های گردشی در دستگاه تنفس، و اقدامات کنترلی بر الگوی بومی شدن سندروم تنفسی حاد شدید سارس کووی-2 تاثیر خواهد گذاشت.