برسی عوامل بیماری‌زا در سودوموناس آئروجینوزا و راه‌کارهای درمانی

نوع مقاله : مقاله مروری

نویسندگان
یاسر صلحی 1
شمس الضحی ابوالمعالی 2
شکیبا درویش علیپور آستانه 3
1 دانشکده بیوتکنولوژی، پردیس علوم و فناوری نوین، دانشگاه سمنان
2 سمنان، دانشگاه سمنان، دانشکده علوم، گروه زیست شناسی
3 سمنان، دانشگاه سمنان، پردیس علوم و فناوری نوین، دانشکده بیوتکنولوژی
چکیده
سودوموناس آئروجینوزا باکتری بیماریزایی است که تقریبا در همه‌جا یافت می‌شود و عامل اصلی ایجاد عفونت-های بیمارستانی، بخصوص در بیماران دارای سیستم ایمنی ضعیف می‌باشد. این باکتری فاکتورهای بیماریزای مختلفی را در ژنوم رمزگذاری می‌کند که موجب بیماری‌ و همچنین سرکوب سیستم ایمنی میزبان می‌شود. ظهور سویه‌های مقاوم به دارو در این باکتری و همچنین توانایی فوق‌العاده آن در سازگاری با شرایط مختلف، موجب میشود تا سودوموناس آئروجینوزا به یک تهدید جدی برای سلامت انسان و حیوانات تبدیل شود. باتوجه به اینکه ایجاد اختلال در مکانیسم‌های بیماری‌زایی باکتری، راه‌کار‌های امیدوارکننده‌ای را برای مبارزه با مقاومت دارویی، تقویت الگوهای درمانی فعلی و کاهش اثرات جانبی ناشی از درمان را به‌همرا دارد، بنابراین شناخت عوامل بیماری‌زا و نحوه عملکرد آن‌ها در بیماری‌زایی باکتری می‌تواند در بکارگیری روش‌های درمانی موثر در مبارزه علیه این باکتری بسیار سودمند باشد. در این بررسی، فاکتورهای بیماری‌زا سودوموناس آئروجینوزا، نقش آن‌ها در‌ بیماریزایی و همچنین راه‌کارهای درمانی اخیر در مبارزه علیه عفونت‌های سودوموناس آئروجینوزا را مورد بحث قرار خواهدگرفت.
کلیدواژه‌ها
بیوفیلم
عوامل بیماریزا
سودوموناس آئروجنوزآ
درمان
موضوعات

بررسی عوامل بیماری­زا در سودوموناس آئروجینوزا و راه­کارهای درمانی

یاسر صلحی1، شمس الضحی ابوالمعالی۲، شکیبا درویش علیپور آستانه1*

۱ ایران، سمنان، دانشگاه سمنان، پردیس علوم و فناوری نوین، دانشکده زیست فناوری

۲ ایران، سمنان، دانشگاه سمنان، دانشکده علوم، گروه زیست شناسی

تاریخ دریافت: 08/01/1403          تاریخ پذیرش: 11/03/1403

چکیده

سودوموناس آئروجینوزا باکتری بیماریزایی است که تقریبا در همه­جا یافت می­شود و عامل اصلی ایجاد عفونت­های بیمارستانی، بخصوص در بیماران دارای سیستم ایمنی ضعیف می­باشد. این باکتری عوامل بیماریزای مختلفی را در ژنوم رمزگذاری می­کند که موجب بیماری­ و همچنین سرکوب سیستم ایمنی میزبان می­شود. ظهور سویه­های مقاوم به دارو در این باکتری و همچنین توانایی فوق­العاده آن در سازگاری با شرایط مختلف، موجب میشود تا سودوموناس آئروجینوزا به یک تهدید جدی برای سلامت انسان و حیوانات تبدیل شود. باتوجه به اینکه ایجاد اختلال در سازوکارهای بیماری‌زایی باکتری، راه‌کار­های امیدوارکننده‌ای را برای مبارزه با مقاومت دارویی، تقویت الگوهای درمانی فعلی و کاهش اثرات جانبی ناشی از درمان را به­همرا دارد، بنابراین شناخت عوامل بیماری­زا و نحوه عملکرد آن­ها در بیماری­زایی باکتری می­تواند در بکارگیری روش­های درمانی موثر در مبارزه علیه این باکتری بسیار سودمند باشد. در این بررسی، عوامل بیماری­زای سودوموناس آئروجینوزا، نقش آن­ها در­ بیماریزایی و همچنین راه­کارهای درمانی اخیر در مبارزه علیه عفونت­های سودوموناس آئروجینوزا مورد بحث قرار خواهدگرفت.

کلیدواژگان: بیوفیلم، درمان، سودوموناس آئروجنوزآ، عوامل بیماریزا

* نویسنده مسئول، پست الکترونیکی: Darvishalipour@semnan.ac.ir

مقدمه

 

پیدایش آنتی­بیوتیک­ها در مبارزه علیه عفونت­های باکتریایی موجب انقلابی در حوزه پزشکی شد، اما استفاده گسترده و نادرست از این ترکیبات، گسترش میکروارگانیسم­های مقاوم به دارو را بهمراه داشت. مقاومت دارویی باکتریایی در 30 سال گذشته، تهدید جدی برای سلامت انسان و حیوانات بوده و درمان عفونت‌های ناشی از این باکتری‌های بیماریزا و به­طور ویژه باکتری­های گرم منفی، بحث­برانگیز می­باشد (1). تخمین‌ها حاکی از آن است که تا سال 2050، میزان مرگ و میر ناشی از عفونت­های باکتریایی مقاوم به دارو، از میزان مرگ و میر ناشی از سرطان بیشتر شود (2).

سودوموناس آئروجینوزا (Pseudomonas aeruginosa (Schröter) Migula) یک بیماریزای فرصت‌طلب است که به راحتی می­تواند با شرایط مختلف محیطی ازجمله آب و خاک، سازگار شود و اغلب باعث عفونت حادی مانند عفونت­های دستگاه تنفسی، دستگاه ادراری، زخم و عفونت در بیماران با سیستم ایمنی ضعیف شود. این باکتری یکی از اصلی­ترین عوامل ایجاد کننده عفونت­های باکتریایی و شایع ترین علت مرگ و میر در بیماران مبتلا به عفونت­های بیمارستانی می­باشد (3).

بروز مکرر مقاومت دارویی ناشی از استفاده نامناسب از آنتی­بیوتیک­ها، کلونیزاسیون مداوم باکتری در بدن و تولید عوامل ­بیماری­زای متعدد توسط سودوموناس آئروجینوزا، درمان عفونت­های آن را دشوار کرده ­است. به­طوری که استفاده از گزینه­های درمانی رایج مانند استفاده از آنتی­بیوتیک­ها، نمی­توانند در برابر عفونت­های این باکتری موثر واقع شوند و این موضوع سبب شد تا مبارزه علیه این باکتری توسط سازمان بهداشت جهانی، به عنوان یک اولویت در نظر گرفته شود (4).

در حال حاضر روش­های درمانی مختلفی برای مبارزه با عفوت­های ناشی از باکتری سودوموناس آئروجینوزا مورد استفاده قرار می­گیرد اما باتوجه به مطالعات محدود در این زمینه و کم بودن ارزیابی­های بالینی، نیاز به مطالعات بیشتری در این زمینه وجود دارد زیرا عفونت­های ناشی از این باکتری همچنان منجر به نرخ بالای مرگ و میر تا 62% در برخی از بیماری­های خاص می‌شود (5).

شناخت عوامل دخیل در بیماری­زایی باکتری و همچنین تشخیص روش­هایی که باکتری برای مقاومت در برابر درمان­های رایج به­کار می­گیرد، پزشکان را قادر می­سازد تا رویکردهای آگاهانه‌تر و هدفمندتری را برای مبارزه و درمان آن اتخاذ کنند. به همین منظور، این مطالعه عوامل مهم و تاثیرگذار در بیماری‌زایی سودوموناس آئروجینوزا را ارائه و راه­کارهای موثر در این زمینه را مورد بررسی قرار میدهد.

عوامل بیماری­زا[1]ی سودوموناس آئروجینوزا

با توجه به شرایط محیطی میزبان و در دسترس بودن مواد غذایی، سودوموناس آئروجینوزا برای حفظ بقاء خود، دارای عوامل بیماری­زای متعددی است که می­توان آن­ها را به صورت عوامل دخیل در تعاملات بین­سلولی، عوامل موجود در ساختار سطحی و عوامل خارج سلولی مطرح کرد که موجب سازگاری و تطبیق­پذیری این باکتری در شرایط مختلف محیطی می­شوند (شکل1) (6-8).

عوامل بیماری­زایی مرتبط با تعاملات بین­سلولی

سامانه کروم­سنسینگ

کروم سنسینگ[2]، سامانه[3] ارتباطی بین­ سلولی در باکتری­ها می­باشد و به باکتری­ها این امکان را می­دهد تا تراکم جمعیت باکتری­های اطراف را درک کنند و با تنظیم ژن­های مختلف به طور هماهنگ به شرایط پاسخ دهند. سه سامانه کروم­سنسینگ las و rhl و سودوموناس کینولون  (PQS)در سودوموناس آئروجینوزا وجود دارد که در پاسخ به تراکم جمعیت باکتری‌ها، مولکول‌های کوچکی به­نام خودالقاگر(لاکتون آسیل هموسرین) را تولید و در محیط منتشر می­کنند. ژن­های LuxI و LuxR به ترتیب در ساخت و تنظیم بیان مولکول­های خودالقاگر نقش دارند. سامانه las از دو مولکول اصلی lasR و lasI تشکیل میشود که در بیان عوامل متعددی مانند سم خارج سلولی[4]A، الاستازها و پروتئاز قلیایی که در بیماری­زایی باکتری شرکت دارند را تنظیم می­کند. rhl   دومین سامانه‌ مورد استفاده سودوموناس آئروجینوزا، از دو بخش rhlI و rhlR تشکیل شده که مسئول تنظیم بیان رامنولیپیدها و پروتئین‌های دخیل در آزادسازی پروتئین‌های سمی باکتری در سیتوپلاسم سلول میزبان است. سامانه PQS در زیست‌زایی وزیکول­های غشای خارجی (OMVs)نقش دارد و همچنین باعث تولید رامنولیپیدها و سایر مولکول­های دخیل در تشکیل بیوفیلم در سودوموناس آئروجینوزا می شود (10,9).

تشکیل بیوفیلم

بیوفیلم متشکل از مجموعه پیچیده­ای از باکتری است که در یک ماتریکس از جنس مواد پلیمری خارج سلولی مانند پلی‌ساکاریدها، پروتئین‌ها و... قرار گرفته­اند. تشکیل بیوفیلم نشان دهنده یک حالت محافظتی از رشد است که به میکروارگانیسم­ها اجازه می­دهد در شرایط سخت و استرس­زا بقاء خود را حفظ کنند. براساس گزارش موسسه ملی بهداشت[5](NIH) و مرکز کنترل بیماری­ها[6](CDC)، بیوفیلم‌ها مسئول بیش از 80 درصد عفونت‌های میکروبی و بیش از 60 درصد عفونت‌های بیمارستانی و مزمن هستند. تشکیل بیوفیلم در پنج مرحله مجزا صورت می‌گیرد. در مرحله اول، باکتریای­ها از طریق زائده‌های سلولی مانند تاژک و پیلی نوع IV به سطح می‌چسبند که این اتصال برگشت­پذیر است. اما با توجه به پروتئین­های تولیدشده، توسط باکتری و سیگنال­های تنظیمی­شونده توسط سامانه کروم­سنسینگ، این اتصال برگشت­پذیر، به اتصال غیرقابل برگشت تغییر می­یابد. در مرحله بعد، تکثیر باکتری به شکل کلونی­های ریز، بیوفیلم نابالغ را شکل میدهد. سپس ساختارهای سه بعدی تشکیل می­شوند که نشان­دهنده بلوغ بیوفیلم است. درنهایت، بیوفیلم بالغ بعد از مدتی متلاشی می­شود و سلول­های آزادشده می­توانند در مکان­های دیگر، مجددا تشکیل بیوفیلم دهند (11). بیوفیلم­ها به دلیل مقاومتی که در برابر داروها و عوامل ضد­میکروبی ایجاد می­کنند، مسئول بسیاری از عفونت­های مزمن ازجمله عفونت دستگاه تنفسی، اندوکاردیت دریچه‌ای، عفونت چشم، دندان، عفونت زخم، زخم پای دیابتی، پریودنتیت و عفونت‌های مجاری ادراری می‌شوند (12).

 

 

 

 

شکل1- نمایی خلاصه از عوامل بیماری­زا مهم در باکتری سودوموناس آئروجینوزا

 

 

ساختارهای سطحی

سودوموناس آئروجینوزا دارای عوامل بیماریزای مختلفی مانند، تاژک، پیلی‌ و لیپوپلی­ساکارید(LPS)، سامانه‌های ترشحی، پروتئازها و سمومی است که به­ترتیب در چسبندگی و کلونیزاسیون باکتریایی، انتقال پروتئین­های ترشحی و آسیب به بافت میزبان نقش دارند (14).

تاژک و پیلی‌

پیلی نوعIV و تاژک­، دو جزء از ساختار سلولی باکتری‌ هستند که به‌عنوان حسگرهای مکانیکی مطرح می­شوند. این اجزا نقش کلیدی در تشکیل بیوفیلم‌های سودوموناس آئروجینوزا دارند و به دلیل مقاومت زیاد این باکتری در برابر آنتی‌بیوتیک‌ها و پاسخ ایمنی میزبان، مشکلات عمده‌ای را برای درمان ایجاد کرده است. پیلی نوع IV اجتماعی از رشته­های مونومری از پیلین­ها هستند و مانند تاژک برای حرکت و اتصال به سلول‌های میزبان در محیط­های دارای ویسکوزیته پایین، حیاتی هستند. سودوموناس آئروجینوزا با اتصال به سلول‌های اپیتلیال ریوی با استفاده از پیلی‌های نوع IV خود، باعث ذات‌الریه می‌شود (15).

از آن­جایی که اتصال و چسبندگی باکتری برای تشکیل بیوفیلم بسیار مهم است، تاژک­ نقش مهمی را در این مرحله ایفا می­کند. تعداد تاژک­ها در بین گونه­ها و حتی سویه­های مختلف سودومنادها می­تواند متفاوت باشد. در باکتری‌های تاژک‌دار قطبی مانند گونه‌های سودوموناس، تقریباً 60 ژن در تولید تاژک‌ها نقش دارند و به­طور سلسله­وار بیان می‍شوند (16). پیلی نوع IV و تاژک به­دلیل در دسترس بودن آن برای سیستم ایمنی و نقش آن در مراحل اولیه عفونت، یک هدف جذاب برای طراحی واکسن می­باشد.

لیپوپلی­ساکارید و پورین­ها

غشای خارجی سودوموناس آئروجینوزا حاوی پروتئین­های متعددی از جمله لیپوپروتئین­ها و پورین­ها است. لیپوپلی ساکارید (LPS) جزء ساختاری سطحی مهم برای باکتری است و از سه بخش لیپید A، هسته الیگوساکارید و آنتی ژن Oتشکیل شده است و از باکتری در برابر سلول­های میزبان محافظت می­کند. LPS با تعامل با گیرنده­های میزبان و همچنین تاثیر بر تشکیل بیوفیلم، در بیماری­زایی سودوموناس آئروجینوزا نیز نقش ایفا می­کند. علاوه برآن، LPS می­تواند در پستانداران باعث تحریک سیستم ایمنی، القاء پاسخ ایمنی و منجر به تولید سایتوکاین­های پیش التهابی شود (17).

تبادل املاح و مواد مغذی در سراسر غشای خارجی توسط کانال­ها یا پورین­ها انجام میگیرد. برخلاف انتروباکتریاسه، سودومونادها تنها پورین­های خاصی را برای جذب مواد مغذی مختلف بیان می­کنند. از پورین­های اصلی آن­ها می­توان به OprG، OprD، OprH و OprF اشاره کرد که دارای عملکردهای ساختاری و پیام رسانی می­باشد. این در حالی است که نقش آن­ها در انتشار مواد مغذی هنوز مورد بحث است. OprF مهم­ترین و فراوان­ترین پروتئین خارج غشایی در سودوموناس آئروجینوزا می­باشد که در بیماری­زایی و یکپارچگی غشاء باکتری ضروری و در جذب آهن و چسبندگی­ باکتری به سلول­های اپیتلیالی انسان، به­عنوان یک واسطه عمل می­کند (18).

سامانه­های ترشحی

سودوموناس آئروجینوزا دارای پنج سامانه ترشحی[7] است که طیف گسترده­ای از سموم و آنزیم­های هیدرولیتیک را برای حمله به میزبان ترشح می­کند (19). سامانه ترشح نوع I و V (T1SS  و T5SS) ساده­ترین مسیرهای ترشح هستند و محصولات را به محیط خارج سلولی رها می­کنند. سامانه ترشحی نوع I در جذب آهن نقش دارد و با آزاد­سازی پروتئازها، تجمع نوتروفیل­ها را در طول عفونت سرکوب می­کند. سامانه ترشحی نوع V در آزادسازی پروتئین­های دخیل در چسبندگی و تشکیل بیوفیلم نقش دارد (20-21). سامانه ترشحی نوع II(T2SS) انواعی از آنزیم­های لیتیک مانند سم­خارج سلولیA، پروتئاز IV، الاستاز A و B (LasA  و  LasB) لیپاز A و C (LipA  و LipC) و فسفولیپازC(PLC) را آزاد می­کند که در عفونت­زایی باکتری نقش مهمی برعهده دارند (22).

سامانه ترشحی نوع III (T3SS)، یکی از مهم ترین عوامل بیماریزای سودوموناس آئروجینوزا می­باشد. این نوع از سامانه ترشحی به واسطه­ی سرسوزن مانندی که در ساختار خود دارد، قادر به انتقال مستقیم عوامل مختلف و سموم باکتریایی در سلول‌های میزبان و موجب افزایش بقاء باکتری می­شود. سموم تزریق شده ازطریق T3SS، چرخه سلولی میزبان را تغییر می­دهند و معمولا مرگ یاخته­ای[8] را در سلول میزبان القا می­کنند (23).

سامانه ترشحی نوع VI(T6SS ) همانند سامانه ترشحی نوع III، از نظر ساختار شبیه باکتریوفاژها می­باشد و با رساندن انتقال عوامل مختلف به سلول­های هدف پروکاریوتی و یوکاریوتی و همچنین کمک به تشکیل بیوفیلم، نقش مهمی را در بیماری­زایی سودوموناس آئروجینوزا برعهده دارد (24).

عوامل ترشحی

از این دسته می­توان به اگزوپلی­ساکاریدها، پروتئاز­ها، سم­ها و سیدروفورها اشاره کرد که که در بیماری­زایی و حفظ بقاء باکتری در شرایط سخت نقش دارند.

اگزوپلی­ساکاریدها ماکرومولکول­های خارج سلولی هستند که به یکپارچگی ساختاری - عملکردی، و تشکیل بیوفیلم کمک می­کنند. آلژینات، Psl و Pel از جمله اگزوپلی­ساکاریدهای مهمی هستند که توسط سودوموناس آئروجینوزا تولید می­شوند. Ps1 و Pe1 عمدتا توسط جدایه­های به دست آمده از محیط تولید می­شوند اما آلژینات از مهم­ترین اگزوپلی­ساکاریدهایی است که بیشتر در جدایه­های بالینی سودوموناس آئروجینوزا یافت می­شود و علاوه بر شکل­گیری بیوفیلم، در فرار از سیستم ایمنی میزبان و حفظ آب و مواد مغذی اثر­گذار است (25).

پروتئاز­ها

پروتئازهای ترشح شده سودوموناس آئروجینوزا شامل الاستاز A، الاستاز B، پروتئاز بزرگ و کوچک، پروتئازIV، پروتئاز قلیایی، MucD  (سرین پروتئاز) و آمینوپپتیداز می­باشد که فعالیت آنزیمی پروتئولیتیک بالایی دارند و با تجزیه پروتئین­ها به بافت میزبان آسیب می­رساند (26).

سموم

انواع سموم[9] خارج سلولی از جمله ExoS، ExoT، ExoU و ExoY توسط سامانه ترشحی نوع III به محیط خارج آزاد می­شوند (27). ExoS  و ExoT، هر دو دارای عملکردی با فعالیت  GTPase و ADP ریبوزیل ترانسفراز می­باشند که در خزان یاخته­ای میزبان نقش دارند (28). ExoU مهمترین سمی است که توسط سامانه ترشحی نوع III آزاد می­شود. این سم دارای فعالیت فسفولیپازA2 است که غشای سلول میزبان را هدف قرار داده و باعث مرگ سریع سلول می­شود (29). ExoY دومین سم خارج­ سلولی شایع است که به­هنگام ورود به سلول میزبان، به عنوان یک آدنیلات­سیکلاز عمل کرده و با افزایش میزان نوکلئوتیدهای حلقوی مختلف مانندcAMP، cCMP، cGMP و cUMP پروتئین‌کینازها را فعال می‌کند (30).

سم خارج سلولی A، از سمی­ترین عواملی است که توسط سامانه ترشحی نوعII آزاد می­شود و با ADP-ریبوزیله­کردن عامل موثر در طول ترجمه پروتئین (EF2) در سلول­های یوکاریوتی موجب مهار پروتئین­سازی و درنتیجه مرگ سلول می­شود. این پروتئین دارای  سه زیرواحد عملکردی می­باشد که در اتصال، انتقال و ازبین بردن سلول هدف نقش دارند (31).

لیپاز A اصلی­ترین لیپاز خارج سلولی است که توسط سیتم ترشحی نوعII سودوموناس آئروجینوزا آزاد می­شود و با تخریب لیپیدها، اسیدهای چرب را آزاد می­کند و می­تواند سورفاکتانت ریه و همچنین غشاء سلول میزبان را تخریب کنند (32).

نوع دیگری از این لیپازها، فسفولیپازC است که به دوشکل همولیتیک و غیرهمولیتیک در سودوموناس آئروجینوزا تولید و توسط سامانه ترشحی نوع II آزاد می­شود. شکل همولیتیک این آنزیم می­تواند فسفولیپیدهای غشاء سلول­های یوکاریوتی و اسفنگومیلین آن­را تجزیه ­کند، بیان IL-8 را افزایش دهد و همچنین باعث جذب بیش از حد نوتروفیل­ها در التهاب ریوی شود (33-34). شکل غیرهمولیتیک آن، لوکوسیدین­ها، از سمومی است که می‌توانند از طریق افزایش نفوذپذیری غشای پلاسمایی باعث تورم گلبول­های سفید شود و عملکرد سیستم ایمنی را تضعیف کند (22).

پیوسیانین، متابولیت ثانویه­ای که خاصیت سمی را از طریق افزایش سطح رادیکال­های آزاد و H2O2 در داخل سلول دارد، استرس اکسیداتیو را تحریک  و منجر به آسیب اجزای چرخه سلولی، DNA، آنزیم­های مختلف و در نهایت منجر به ازبین رفتن سلول میشود. این پیگمان مسئول رنگ سبز-آبی موجود در کشت­های سودوموناس آئروجینوزا می­باشد. پیوسیانین همپنین ترشحات مخاطی را در دستگاه تنفسی افزایش  و تولید IL-8 توسط ماکروفاژهای آلوئولی را تشدید می­کند (35).

سیدروفورها

سیدروفورها مولکول‌های آلی کوچکی هستند که تمایل بسیار زیادی به آهن فریک دارند. باکتری سودوموناس آئروجینوزا قادر به تولید دو سیدروفور به نام‌های پیووردین و پیوچلین است و همچنین از بسیاری از سیدروفورهای تولید شده توسط باکتری های دیگر (اگزوسیدروفورها) برای جذب آهن استفاده می­کند (36). پیوچیلین نسبت به پیووردین میل ترکیبی کمتری به آهن دارد اما با توجه به اینکه تولید پیووردین یک فرآیند نیازمند انرژی است، در مرحله اول پیوچلین تولید می­شود و تنها زمانی که غلظت آهن بسیار کم شود، تولید پیووردین انجام می­شود (37). جذب آهن هِم و فریک از طریق سیدروفورها از طریق ناقل‌های خاصی به نام انتقال‌دهنده‌های وابسته TonB (TBDT) صورت می­گیرد که در غشای خارجی همه باکتری‌های گرم منفی یافت می‌شوند و انتخاب­پذیری بالای دارند(شکل2) (38).

به دلیل توسعه مقاومت چند دارویی (MDR) در سویه­های سودوموناس آئروجینوزا، اکثر آنتی‌بیوتیک‌هایی که در گذشته برای درمان عفونت‌های آن استفاده می‌شد، بی‌اثر شده‌اند و این امر به تهدیدی جدی برای سلامت عمومی تبدیل شده است. اخیرا داروهایی مانند دوریپنم، پلازومایسین و POL7001 برای مبارزه با سودوموناس آئروجینوزا تولید شده‌اند که از بین آن­ها تنها داروی دوریپنم توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان عفونت‌های ناشی از این باکتری تایید شده است( 39). مطالعات نشان داد، داروهایی که مسیرهای بیماری­زایی باکتری را هدف­ قرار می­دهند، در مقایسه با داروهایی که به صورت مستقیم برای ازبین­بردن باکتری استفاده می­شوند، احتمال کمتری برای القاء مقاومت دارویی دارند. در ادامه روش­های نوینی که امروزه برای مبارزه علیه باکتری سودوموناس آئروجینوزا مورد استفاده قرار می­گیرند، معرفی میشود.

 

 

شکل2- نحوه ورود سیدروفورها از طریق انتقال دهنده­های وابسته به TonB

 

 

روش­های درمانی موثر در برابر سودوموناس آئروجینوزا

مهار سامانه کروم­سنسینگ

برای ایجاد اختلال در سامانه ارتباطی کروم­سنسینگ، از مهارکننده­های طبیعی یا مصنوعی مختلفی استفاده می­شود که در جلوگیری از تولید مولکول خودالقاگر، تخریب آن و یا جلوگیری از  اتصال آن به گیرنده هدف نقش دارند. این مهارکننده­ها عموما آنالوگ­های مولکول­ خودالقاگر می­باشند و با اتصال رقابتی به گیرنده­های این مولکول (LasR)، موجب مهار سامانه کروم­سنسینگ می­شوند (40). از این مهارکننده­ها می­توان به کاروتنوئید زآگزانتین، فلاونوئیدها، آنتی­بیوتیک آزیترومایسین، لینگ­بیوئیک اسید، فورانون اشاره کرد (41).

مهار چسبندگی

همانطور که اشاره­ شد، سودوموناس آئروجینوزا در طول تشکیل بیوفیلم و ایجاد عفونت، به سلول و بافت میزبان می­چسبد. باکتری از عوامل متعددی مانند لکتین­های A و B برای چسبیدن به سلول­های اپیتلیال ریه استفاده می­کند. برای جلوگیری از چسبندگی از مهارکننده­هایی مانند فوکوز و گالاکتوز استفاده می­شود که با مهار رقابتی، موجب اختلال در اتصال لکتین­ها به گیرنده خود می­شوند (42-43).

پپتیدهای ضدمیکروبی

پپتیدهای ضد­میکروبی(AMPs) توسط موجودات مختلف، از باکتری‌ها تا حیوانات، تولید می‌شوند و در برابر طیف وسیعی از ریزاندامگان­ها فعالیت دارند. به طور کلی، AMPها از طریق نفوذ به غشاء و تعدیل سیالیت غشاء، مهار مسیرهای درون سلولی مانند همانندسازی DNA و ساخت[10] پروتئین اهداف خود را از بین می­برند. این ترکیبات ضدمیکروبی با داشتن ویژگی­هایی مانند کشتار سریع، سمیت کم و احتمال القاء مقاومت دارویی به­مقدار کمتر نسبت به آنتی­بیوتیک­ها، به عنوان جایگزینی برای آنتی­بیوتیک­های رایج در مبارزه علیه عفونت­های باکتریایی پیشنهاد می­شوند.

پپتیدهای ریفامپیسین و ZY4 در برابر عفونت­های ناشی از سودموناس ائروجینوزا عملکرد موثری از خود نشان داده­اند. همچنین در شرایط آزمایشگاهی، پپتید­های ضدمیکروبی کایمر مثل ملمین[11] و Mel4 به ترتیب 82 و 63 درصد باعث کاهش بیوفیلم سودموناس ائروجینوزا شدند (44-45).

جلوگیری از جذب آهن

آهن نقش مهمی در سامانه­های بیولوژیکی ایفا می­کند و عملکردهای حیاتی موجودات میزبان و بیماریزاها به آهن وابسته است. جلوگیری از جذب آهن توسط بیماریزا­هایی مانند سودوموناس آئروجینوزا، می­تواند در روند عفونت­زایی باکتری اختلال ایجاد کند و روش‌هایی مانند استفاده از انتقال­دهنده­های وابسته بهTonB  در طراحی واکسن، استفاده از جاذب­های مصنوعی آهن مانند دفروکسامین(DFO) برای رقابت با باکتری­ها برای جذب آهن، استفاده از سیدروفوها برای دارورسانی و ازبین بردن باکتری­های هدف و یا استفاده از پادکنشگرهای[12] آهن مثل گالیم(Ga) که دگرگشت[13] آهن را هدف قرار می‌دهند، می­توانند به­عنوان راه موثری در مبارزه علیه عفونت­های باکتریایی ایفای نقش کند (46-47-48).

درمان با استفاده از باکتریوفاژها

باکتریوفاژها ویروس­های باکتریایی هستد که مزایای زیادی نسبت به استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها در مبارزه با باکتریها نشان می‌دهند. قابلیت تکثیر و افزایش تعداد آن­ها در محل عفونت، هدف­گیری اختصاصی باکتری، عدم آسیب به به فلور میکروبی، اثرگذاری موثر در برابر باکتری‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک و مهار تشکیل بیوفیلم از جمله قابلیت‌های باکتریوفاژها در درمان عفونت‌های باکتریایی هستند. فاژ درمانی همچنین در انتقال سموم و داروها به باکتری­ها می­توانند مورد استفاده قرار بگیرند (49). در مطالعه­ای که بر روی عفونت شدید سودوموناس آئروجینوزا در زخم ناشی از سوختگی در موش انجام گرفت، نشان داده­شد که تزریق داخل صفاقی کوکتل فاژی متشکل از سه فاژ مختلف علیه این باکتری، نرخ زنده­مانی را در موش­های مبتلا تا 87 درصد افزایش داد (50).

استفاده از نانوذرات

نانوذرات فلزی به­دلیل اندازه کوچک و سطح تماس بالایی که دارند، به راحتی می­توانند از غشای باکتری اتصال یافته و یا عبور کنند و از طریق سازوکارهای مختلفی مانند غیرفعال کردن پروتئین‌های ضروری و آنزیم‌های دخیل در دگرگشت باکتری، تولید ROS (گونه‌های فعال اکسیژن) و تخریب غشاء، سلول هدف را ازبین ­ببرند (52,51). نانوذرات نقره، عوامل ضد میکروبی موثری هستند که می­تواند سامانه­های آنزیمی دخیل در زنجیره تنفسی را مهار کند و در ساخت DNA  تداخل ایجاد کند. نشان داده­شد که نانوذرات نقره اثرات ضدمیکروبی قابل توجهی بر روی جدایه­های بالینی سودوموناس آئروجینوزا دارد و رشد آن را در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند و علاوه بر این، سمیت سلولی پایینی را در برای سلول‌های پستانداران دارد (53).

واکسن­ها

واکسن­ها را می‌توان به‌طور مؤثری با کمک­گرفتن از مولکول­هایی طراحی کرد که هم پاسخ‌های هومورال و هم پاسخ ایمنی سلولی ایجاد کنند. مولکول­های ساختاری سودوموناس آئروجینوزا و به­طور خاص، عواملی که در بیماری­زایی آن نیز نقش مهمی بر عهده دارند، می­توانند کاندید مناسبی برای ساخت واکسن علیه این باکتری باشند. لیپوپلی­ساکارید، پروتئوگلیکان­ها، پورین­ها، پیلی نوع IV و تاژک و گیرنده­های موجود در سطح باکتری ازجمله این عوامل به­شمار می­روند (54).

سنکلیک و همکاران، با استفاده از پپتیدهای خارج سلولی  FpvA به­همراه یک مولکول ایمونوژن قوی به نام  کیحول لیمپوت هموسیانین[14] (KLH)، واکسن استنشاقی را طراحی­کردند. انتقال­دهنده پیووردین، FpvA، از جمله انتقال­دهنده­های وابسته به مسیر انتقالی TonB است که برای تداوم بیماری­زایی سودوموناس آئروجینوزا ضروری است. واکسیناسیون موش­های مبتلا به عفونت ریوی توسط سودوموناس آئروجینوزا با FpvA-KLH، باعث ایجاد آنتی­بادی­های IgG و IgM در سرم و آنتی­بادی­های IgA در مایع رویی ریه شد و موجب القای سلول­های دندرتیتیک CD11b+ و CD4 + T خاطره در ریه موش‌های واکسینه است (55).

لازم به ذکر است، به دلیل توانایی بالای سودموناس آئروجینوزا در مقابله با سیستم ایمنی بدن، واکسن­ها عمدتا نمی­توانند اثرگذاری مناسبی در برابر این باکتری­ داشته باشند. تنها واکسن­های مرتبط با تاژک و واکسن­های نوترکیب در مرحله سوم کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به سیستیک فیبروزیس امیدوار کننده ظاهر شده­اند (56).

 

پروبیوتیک­ها

بر اساس گزارشات سازمان غذا و کشاورزی[15] (FAO) و سازمان بهداشت جهانی[16] (WHO)، پروبیوتیک­ها ریزاندامگان­های زنده­ای هستند که در صورت مصرف به مقدار کافی، برای سلامتی بسیار مفید هستند. مطالعات مختلف در این زمینه نشان داده­اند که برخی از پروبیوتیک­ها به­عنوان مثال، باکتری­های اسیدلاکتیک(LAB)، قادر به جلوگیری از اتصال سلولی و کنترل تشکیل بیوفیلم توسط بسیاری از باکتری­های مهاجم هستند. این فعالیت ممکن است به دلیل رقابت برای دست­یابی به مواد مغذی و یا انتشار متابولیت‌های ضدمیکروبی مانند باکتریوسین‌ها، بیوسورفکتانت‌ها، اسیدهای آلی، پراکسید هیدروژن و اگزوپلی‌ساکاریدها باشد که برای رشد سایر ریزاندامگان بازدارنده باشد (57). لاکتوباسیلوس­ها ازجمله پروبیوتیک­ها هستند که با ایجاد تداخل در تولید الاستاز و تشکیل بیوفیلم، سامانه کروم­سنسینگ را در بسیاری از سویه­های سودوموناس آئروجینوزا مهار می­کند (58).

درمان با روش انرژی نورانی

درمان وابسته به انرژی نورانی[17] یا PDT، روشی است که حساس‌کننده‌های نور در سلول هدف با استفاده از انرژی نورانی در طول موج خاصی فعال می‌شود. در مورد عفونت­های باکتریایی، هدف PDT ایجاد گونه­های فعال اکسیژن است که باکتری مهاجم را می­کشد و از تشکیل بیوفیلم توسط آن، جلوگیری می­کند. این روش شامل استفاده از نور مرئی همراه با یک حساس کننده به نور (PS)می­باشد که پس از تزریق PS به بدن فرد بیمار، این مواد توسط باکتری­ها جذب می­شود و در داخل باکتری‌ها، در غشاء و یا در مجاورت آن­ها تجمع می‌یابند. سپس با استفاده از تاباندن نور مرئی با طول موج معین، تحریک PS انجام می­شود و PS به نوبه خود با مولکول های اطراف واکنش می­دهد و موجب تولید گونه­ها فعال اکسیژن(ROS) می­شود. از آن­جایی که در PDT از پرتودهی به عنوان روش درمانی استفاده می­شود، به دلیل عدم استفاده از آنتی­بیوتیک­ها، به عنوان یک روش مفید درنظر گرفته می­شود (59).

 

روغن­های فرار یا Essential Oils(EOs)

روغن­های فرار درواقع عصاره گیاهان معطر و دارویی می­باشد. در طول دودهه گذشته، مطالعات متعددی خواص ضد­باکتریایی، ضد­قارچی و ضد­ویروسی Eoها را نشان داده­اند. آن­ها می­توانند در سیالیت و نفوذپذیری غشاء، تقسیم سلولی، ساختار و ترکیب دیواره سلولی، ریخت‌شناسی و تنفس سلولی و همچنین بر انتقال یون­ها در سلول باکتری تأثیر گذاشته و موجب ازبین رفتن آن شوند (60). محققان دریافتند که عصاره گیاه آویشن موثرترین روغن فرار در برابر سودوموناس آئروجینوزا می­باشد و می­تواند در مهار رشد و یا کشتن آن موثر باشد (61).  علاوه بر آن، ترکیب سینامالدهید[18] موجود در عصاره دارچین، با ایجاد اختلال در تشکیل بیوفیلم در سودوموناس آئروجینوزا در مبارزه علیه این باکتری موثر است (62).

نتیجه­گیری

مقاومت باکتری‌های بیماری‌زا در برابر ترکیبات ضدمیکروبی، مشکلی اساسی است که سلامت جهانی را تهدید می­کند. در مواجهه با باکتری سودوموناس آئروجینوزا، تشکیل بیوفیلم، وجود عوامل بیماری­زا و مقاومت در برابر عوامل ضد­میکروبی برای ایجاد عفونت در انسان و حیوان مهم است. در طول چند دهه گذشته، پیشرفت­هایی در زمینه توسعه آنتی­بیوتیک­هایی جدید، همراه با بهبود کارایی آن­ها در دارورسانی انجام گرفته است. ولی سودوموناس آئروجینوزا دارای ظرفیت قابل توجهی برای ایجاد و یا کسب مکانیسم­هایی برای مقاومت به این آنتی­بیوتیک­های جدید می­باشد.

عواملی مانند سامانه‌های ترشحی که اجازه آزادسازی مولکول‌های مؤثر مانند سموم، لیپازها و پروتئازها را می‌دهند و می‌توانند مولکول‌های موجود در محیط را تجزیه و از آن­ها تغذیه کند از عوامل بیماریزای این باکتری هستند. تولید این عوامل بیماری­زا در باکتری سودموناس آئروجینوزا توسط سامانه­های مهاری متعددی مانند سامانه کروم­سنسینگ تنظیم می­شود و بیان آن­ها در مراحل مختلف عفونت می­تواند متفاوت باشد. به­طوری­ که برخی از عوامل بیماری­زا فقط در سویه­های خاصی وجود دارند و سایر آن­ها، مانند سامانه ترشحی نوع III، حفاظت­شده می­باشد.

رویکردهای مبتنی بر درمان­های غیرآنتی­بیوتیکی که در این مطالعه بررسی شد، در شرایط آزمایشگاهی یا در مدل­های حیوانی، اثرات قابل توجهی را در برابر سویه­های مقاوم به آنتی بیوتیک سودوموناس آئروجینوزا نشان دادند و آن­ها به عنوان روش­های جایگزین و هم­افزا برای آنتی­بیوتیک­های معمولی در نظر گرفته می­شوند. اما با توجه به هزینه بالا، عوارض جانبی و نگرانی‌های مرتبط با واکنش سیستم ایمنی در برابر این درمان­ها، تعداد کمی از آن­ها وارد بخش بالینی شده‌اند. از این­رو، شناخت بهتر باکتری و آشنایی با عوامل مختلف دخیل در بیماری­زایی آن، برای توسعه روش‌های درمانی مناسب و نوآوری برای مبارزه با باکتریهای بیماریزای انسانی، ضروری است.

 

[1] Virulence factor

[2] Quorum sensing

[3] System

[4] Exotoxin

[5] National Institutes of Health

[6] Centers for Disease Control and Prevention

[7] Secretion systems

[8] Apoptosis

[9] Toxins

[10] Synthesis

[11] Melimine

[12] Antagonist

[13] Metabolism

[14] Keyhole limpet hemocyanin

[15] The Food and Agriculture Organization

[16] World Health Organization

[17] Photodynamic therapy

[18] Cinnamaldehyde

  1. Hilliam, Y., Kaye, S., and Winstanley, C. (2020). Pseudomonas aeruginosa and microbial keratitis. Journal of medical microbiology, 69(1), 3-13.
  2. Abreu, R., Semedo-Lemsaddek, T., Cunha, E., Tavares, L., and Oliveira, M. (2023). Antimicrobial drug resistance in poultry production: Current status and innovative strategies for bacterial control. Microorganisms, 11(4), 953.
  3. Reynolds, D., and Kollef, M. (2021). The epidemiology and pathogenesis and treatment of Pseudomonas aeruginosa infections: an update. Drugs, 81(18), 2117-2131.
  4. Ng, Q. X., Ong, N. Y., Lee, D. Y. X., Yau, C. E., Lim, Y. L., Kwa, A. L. H., and Tan, B. H. (2023). Trends in Pseudomonas aeruginosa ( aeruginosa) bacteremia during the COVID-19 pandemic: a systematic review. Antibiotics, 12(2), 409.
  5. Tacconelli, E., Carrara, E., Savoldi, A., Harbarth, S., Mendelson, M., Monnet, D.L., Pulcini, C., Kahlmeter, G., Kluytmans, J., Carmeli, Y. and Ouellette, M. (2018). Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. The Lancet infectious diseases, 18(3), pp.318-327.
  6. Nadal Jimenez, P., Koch, G., Thompson, J. A., Xavier, K. B., Cool, R. H., and Quax, W. J. (2012). The multiple signaling systems regulating virulence in Pseudomonas aeruginosa. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 76(1), 46-65.
  7. Diggle, S. P., and Whiteley, M. (2020). Microbe Profile: Pseudomonas aeruginosa: opportunistic pathogen and lab rat. Microbiology, 166(1), 30.
  8. Liao, C., Huang, X., Wang, Q., Yao, D., and Lu, W. (2022). Virulence factors of Pseudomonas aeruginosa and antivirulence strategies to combat its drug resistance. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 12, 926758.
  9. Welsh, M. A., and Blackwell, H. E. (2016). Chemical genetics reveals environment-specific roles for quorum sensing circuits in Pseudomonas aeruginosa. Cell chemical biology, 23(3), 361-369.
  • Soukarieh, F., Williams, P., Stocks, M. J., and Camara, M. (2018). Pseudomonas aeruginosa quorum sensing systems as drug discovery targets: current position and future perspectives. Journal of medicinal chemistry, 61(23), 10385-10402.
  1. Thi, M. T. T., Wibowo, D., and Rehm, B. H. (2020). Pseudomonas aeruginosa biofilms. International journal of molecular sciences, 21(22), 8671.
  2. Brindhadevi, K., LewisOscar, F., Mylonakis, E., Shanmugam, S., Verma, T. N., and Pugazhendhi, A. (2020). Biofilm and Quorum sensing mediated pathogenicity in Pseudomonas aeruginosa. Process Biochemistry, 96, 49-57.
  3. Killough, M., Rodgers, A. M., and Ingram, R. J. (2022). Pseudomonas aeruginosa: Recent advances in vaccine development. Vaccines, 10(7), 1100.
  • Rocha, A. J., Barsottini, M. R. D. O., Rocha, R. R., Laurindo, M. V., Moraes, F. L. L. D., and Rocha, S. L. D. (2019). Pseudomonas aeruginosa: virulence factors and antibiotic resistance genes. Brazilian Archives of Biology and Technology, 62.
  • Sainz-Mejías, M., Jurado-Martín, I., and McClean, S. (2020). Understanding Pseudomonas aeruginosa–host interactions: The ongoing quest for an efficacious vaccine. Cells, 9(12), 2617.
  • Bouteiller, M., Dupont, C., Bourigault, Y., Latour, X., Barbey, C., Konto-Ghiorghi, Y., and Merieau, A. (2021). Pseudomonas flagella: generalities and specificities. International Journal of Molecular Sciences, 22(7), 3337.
  • Huszczynski, S. M., Lam, J. S., and Khursigara, C. M. (2019). The role of Pseudomonas aeruginosa lipopolysaccharide in bacterial pathogenesis and physiology. Pathogens, 9(1), 6.
  • Qin, S., Xiao, W., Zhou, C., Pu, Q., Deng, X., Lan, L., Liang, H., Song, X. and Wu, M. (2022). Pseudomonas aeruginosa: pathogenesis, virulence factors, antibiotic resistance, interaction with host, technology advances and emerging therapeutics. Signal transduction and targeted therapy, 7(1), p.199.
  • Bleves, S., Viarre, V., Salacha, R., Michel, G. P., Filloux, A., and Voulhoux, R. (2010). Protein secretion systems in Pseudomonas aeruginosa: A wealth of pathogenic weapons. International Journal of Medical Microbiology, 300(8), 534-543.
  • Bleves, S., Viarre, V., Salacha, R., Michel, G. P., Filloux, A., and Voulhoux, R. (2010). Protein secretion systems in Pseudomonas aeruginosa: A wealth of pathogenic weapons. International Journal of Medical Microbiology, 300(8), 534-543.
  • Zhao, K., Li, W., Li, J., Ma, T., Wang, K., Yuan, Y., Li, J.S., Xie, R., Huang, T., Zhang, Y. and Zhou, Y. (2019). TesG is a type I secretion effector of Pseudomonas aeruginosa that suppresses the host immune response during chronic infection. Nature microbiology, 4(3), pp.459-469.
  • Proctor, L.L., Ward, W.L., Roggy, C.S., Koontz, A.G., Clark, K.M., Quinn, A.P., Schroeder, M., Brooks, A.E., Small, J.M., Towne, F.D. and Brooks, B.D. (2021). Potential therapeutic targets for combination antibody therapy against Pseudomonas aeruginosa infections. Antibiotics, 10(12), p.1530.
  • Horna, G., and Ruiz, J. (2021). Type 3 secretion system of Pseudomonas aeruginosa. Microbiological research, 246, 126719.
  • Navarro-Monserrat, E. D., and Taylor, C. G. (2023). T6SS: A Key to Pseudomonas’s Success in Biocontrol?. Microorganisms, 11(11), 2718.
  • Chung, J., Eisha, S., Park, S., Morris, A. J., and Martin, I. (2023). How Three Self-Secreted Biofilm Exopolysaccharides of Pseudomonas aeruginosa, Psl, Pel, and Alginate, Can Each Be Exploited for Antibiotic Adjuvant Effects in Cystic Fibrosis Lung Infection. International Journal of Molecular Sciences, 24(10), 8709.
  • Galdino, A. C. M., Branquinha, M. H., Santos, A. L., and Viganor, L. (2017). Pseudomonas aeruginosa and its arsenal of proteases: weapons to battle the host. Pathophysiological aspects of proteases, 381-397.
  • Anantharajah, A., Mingeot-Leclercq, M. P., and Van Bambeke, F. (2016). Targeting the type three secretion system in Pseudomonas aeruginosa. Trends in pharmacological sciences, 37(9), 734-749.
  • Hasannejad-Bibalan, M., Jafari, A., Sabati, H., Goswami, R., Jafaryparvar, Z., Sedaghat, F., and Ebrahim-Saraie, H. S. (2021). Risk of type III secretion systems in burn patients with Pseudomonas aeruginosa wound infection: A systematic review and meta-analysis. Burns, 47(3), 538-544.
  • Hardy, K. S., Tessmer, M. H., Frank, D. W., and Audia, J. P. (2021). Perspectives on the Pseudomonas aeruginosa Type III secretion system effector ExoU and its subversion of the host innate immune response to infection. Toxins, 13(12), 880.
  • Wagener, B.M., Anjum, N., Christiaans, S.C., Banks, M.E., Parker, J.C., Threet, A.T., Walker, R.R., Isbell, K.D., Moser, S.A., Stevens, T. and Alexeyev, M.F. (2020). Exoenzyme Y contributes to end-organ dysfunction caused by Pseudomonas aeruginosa pneumonia in critically ill patients: an exploratory study. Toxins, 12(6), p.369.
  • Michalska, M., and Wolf, P. (2015). Pseudomonas Exotoxin A: optimized by evolution for effective killing. Frontiers in microbiology, 6, 963.
  • Verma, N., Dollinger, P., Kovacic, F., Jaeger, K. E., and Gohlke, H. (2020). The Membrane‐Integrated Steric Chaperone Lif Facilitates Active Site Opening of Pseudomonas aeruginosa Lipase A. Journal of computational chemistry, 41(6), 500-512.
  • Constantino-Teles, P., Jouault, A., Touqui, L., and Saliba, A. M. (2022). Role of host and bacterial lipids in Pseudomonas aeruginosa respiratory infections. Frontiers in Immunology, 13, 931027.
  • Bezzerri, V., d’Adamo, P., Rimessi, A., Lanzara, C., Crovella, S., Nicolis, E., Tamanini, A., Athanasakis, E., Tebon, M., Bisoffi, G. and Drumm, M.L. (2011). Phospholipase C-β3 is a key modulator of IL-8 expression in cystic fibrosis bronchial epithelial cells. The Journal of Immunology, 186(8), pp.4946-4958.
  • Hall, S., McDermott, C., Anoopkumar-Dukie, S., McFarland, A.J., Forbes, A., Perkins, A.V., Davey, A.K., Chess-Williams, R., Kiefel, M.J., Arora, D. and Grant, G.D. (2016). Cellular effects of pyocyanin, a secreted virulence factor of Pseudomonas aeruginosa. Toxins, 8(8), p.236.
  • Ghssein, G., and Ezzeddine, Z. (2022). A review of Pseudomonas aeruginosa metallophores: Pyoverdine, pyochelin and pseudopaline. Biology, 11(12), 1711.
  • Zhang, Y., Pan, X., Wang, L., and Chen, L. (2021). Iron metabolism in Pseudomonas aeruginosa biofilm and the involved iron-targeted anti-biofilm strategies. Journal of Drug Targeting, 29(3), 249-258.
  • Schalk, I. J., and Perraud, Q. (2023). Pseudomonas aeruginosa and its multiple strategies to access iron. Environmental Microbiology, 25(4), 811-831.
  • Shao, X., Xie, Y., Zhang, Y., Liu, J., Ding, Y., Wu, M., Wang, X. and Deng, X. (2020). Novel therapeutic strategies for treating Pseudomonas aeruginosa infection. Expert Opinion on Drug Discovery, 15(12), pp.1403-1423.
  • Kalia, V. C., Patel, S. K., Kang, Y. C., and Lee, J. K. (2019). Quorum sensing inhibitors as antipathogens: biotechnological applications. Biotechnology advances, 37(1), 68-90.
  • Chatterjee, M., Anju, C. P., Biswas, L., Kumar, V. A., Mohan, C. G., and Biswas, R. (2016). Antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa and alternative therapeutic options. International Journal of Medical Microbiology, 306(1), 48-58.
  • Fothergill, J. L., Winstanley, C., and James, C. E. (2012). Novel therapeutic strategies to counter Pseudomonas aeruginosa infections. Expert review of anti-infective therapy, 10(2), 219-235.
  • Johansson, E.M., Crusz, S.A., Kolomiets, E., Buts, L., Kadam, R.U., Cacciarini, M., Bartels, K.M., Diggle, S.P., Camara, M., Williams, P. and Loris, R. (2008). Inhibition and dispersion of Pseudomonas aeruginosa biofilms by glycopeptide dendrimers targeting the fucose-specific lectin LecB. Chemistry & biology, 15(12), pp.1249-1257.
  • Hancock, R. E., Haney, E. F., and Gill, E. E. (2016). The immunology of host defence peptides: beyond antimicrobial activity. Nature Reviews Immunology, 16(5), 321-334.
  • Wood, S. J., Kuzel, T. M., and Shafikhani, S. H. (2023). Pseudomonas aeruginosa: Infections, Animal Modeling, and Therapeutics. Cells, 12(1), 199.
  • Sánchez‐Jiménez, A., Marcos‐Torres, F. J., and Llamas, M. A. (2023). Mechanisms of iron homeostasis in Pseudomonas aeruginosa and emerging therapeutics directed to disrupt this vital process. Microbial Biotechnology.
  • Aali, M., Caldwell, A., House, K., Zhou, J., Chappe, V., and Lehmann, C. (2017). Iron chelation as novel treatment for lung inflammation in cystic fibrosis. Medical Hypotheses, 104, 86-88.
  • Minandri, F., Bonchi, C., Frangipani, E., Imperi, F., and Visca, P. (2014). Promises and failures of gallium as an antibacterial agent. Future microbiology, 9(3), 379-397.
  • Pires, D. P., Cleto, S., Sillankorva, S., Azeredo, J., and Lu, T. K. (2016). Genetically engineered phages: a review of advances over the last decade. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 80(3), 523-543.
  • McVay, C. S., Velásquez, M., and Fralick, J. A. (2007). Phage therapy of Pseudomonas aeruginosa infection in a mouse burn wound model. Antimicrobial agents and chemotherapy, 51(6), 1934-1938.
  • Jeevanandam, J., Barhoum, A., Chan, Y. S., Dufresne, A., and Danquah, M. K. (2018). Review on nanoparticles and nanostructured materials: history, sources, toxicity and regulations. Beilstein journal of nanotechnology, 9(1), 1050-1074.
  • Chatterjee, M., Anju, C. P., Biswas, L., Kumar, V. A., Mohan, C. G., and Biswas, R. (2016). Antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa and alternative therapeutic options. International Journal of Medical Microbiology, 306(1), 48-58.
  • Salomoni, R., Léo, P., Montemor, A. F., Rinaldi, B. G., and Rodrigues, M. F. A. (2017). Antibacterial effect of silver nanoparticles in Pseudomonas aeruginosa. Nanotechnology, science and applications, 115-121.
  • Priebe, G. P., and Goldberg, J. B. (2014). Vaccines for Pseudomonas aeruginosa: a long and winding road. Expert review of vaccines, 13(4), 507-519.
  • Sen-Kilic, E., Blackwood, C.B., Boehm, D.T., Witt, W.T., Malkowski, A.C., Bevere, J.R., Wong, T.Y., Hall, J.M., Bradford, S.D., Varney, M.E. and Damron, F.H. (2019). Intranasal peptide-based FpvA-KLH conjugate vaccine protects mice from Pseudomonas aeruginosa acute murine pneumonia. Frontiers in immunology, 10, p.2497.
  • Killough, M., Rodgers, A. M., and Ingram, R. J. (2022). Pseudomonas aeruginosa: Recent advances in vaccine development. Vaccines, 10(7), 1100.
  • Tomé, A. R., Carvalho, F. M., Teixeira-Santos, R., Burmølle, M., Mergulhão, F. J., and Gomes, L. C. (2023). Use of Probiotics to Control Biofilm Formation in Food Industries. Antibiotics, 12(4), 754.
  • Silva, D. R., Sardi, J. D. C. O., de Souza Pitangui, N., Roque, S. M., da Silva, A. C. B., and Rosalen, P. L. (2020). Probiotics as an alternative antimicrobial therapy: Current reality and future directions. Journal of Functional Foods, 73, 104080.
  • Yanten, N., Vilches, S., and Palavecino, C. E. (2023). Photodynamic therapy for the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections: A scoping review. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, 103803.
  • Reichling, J. (2020). Anti-biofilm and virulence factor-reducing activities of essential oils and oil components as a possible option for bacterial infection control. Planta medica, 86(08), 520-537.
  • Van, L.T., Hagiu, I., Popovici, A., Marinescu, F., Gheorghe, I., Curutiu, C., Ditu, L.M., Holban, A.M., Sesan, T.E. and Lazar, V. (2022). Antimicrobial Efficiency of Some Essential Oils in Antibiotic-Resistant Pseudomonas aeruginosa Isolates. Plants, 11(15), p.2003.
  • Topa, S. H., Subramoni, S., Palombo, E. A., Kingshott, P., Rice, S. A., and Blackall, L. L. (2018). Cinnamaldehyde disrupts biofilm formation and swarming motility of Pseudomonas aeruginosa. Microbiology, 164(9), 1087-1097.

  • تاریخ دریافت 08 فروردین 1403
  • تاریخ بازنگری 10 خرداد 1403
  • تاریخ پذیرش 11 خرداد 1403