پاسخ ضد ویروسی درخفاش ها و علت مخزن بودن خفاش در بیماری های نوپدید و بازپدید

نوع مقاله : مقاله مروری

نویسندگان
مهدیه فرزانه پور 1
حوریه سلیمانجاهی 2
هاددی اسمعیلی گورچین قلعه 3
شیما ایزدی 4
1 استادیار، مرکز تحقیقات ویروس شناسی کاربردی، دانشگاه علوم پزشکی بقیه‌الله (عج) ، تهران، ایران
2 گروه ویروس شناسی پزشکی، دانشکده ی علوم پزشکی، دانشگاه تربیت مدرس تهران، ایران
3 مرکز تحقیقات ویروس شناسی کاربردی، دانشگاه علوم پزشکی بقیه‌الله (عج) ، تهران، ایران
4 دانشکده بهداشت. دانشگاه علوم پزشکی تهران. تهران، ایران
چکیده
غالب ویروس هایی که منجر به مرگ و میر بالا در انسان می شوند؛ ژنوم RNA دارند و از میان آنها می توان به ویروس های ماربوگ، و ابولا، سارس و مرس و هنیپا اشاره کرد. به دنبال عفونت های ویروسی پاسخ سیستم ایمنی نامنظم می گردد و منجر به آسیب بافتی و بیماری می شود. ویروس های اشاره شده زئونوز هستند و مخزن اغلب آنها خفاش ها هستند. خفاش ها به لحاظ برخی از ویژگی ها در مقایسه با سایر پستانداران مخزن بهتری برای بیماریهای زئونوز هستند. از آن جمله می توان به فاصله فیلوژنتیکیشان از انسان، محدوده جغرافیایی، طول عمر طولانی و فیزیولوژی بدن آنها اشاره کرد که این ویژگیها به درمعرض قرار گرفتن و سازگار شدن آنها با ویروسها کمک می کند. با توجه به زئونوز بودن این ویروسها، این سوال مطرح می شود که آیا ویژگیهای ژنتیکی انسان در طول زمان، ما را مستعد به ایجاد پاسخ‌های ایمنی ضد‌ RNA یروس ها می‌کند یا فیزیولوژی خفاش‌ها آنها را به این ویروس ها مقاوم می‌کند؟ با درک مکانیسم های سیستم ایمنی خفاش ها می توان به چگونگی رابطه همزیستی این موجودات با ویروسهای RNA دار پی برد.

کلیدواژه‌ها

پاسخ ضد ویروسی و علت مخزن بودن خفاش‌ها در بیماری های نوپدید و بازپدید

مهدیه فرزانه پور1*، حوریه سلیمان جاهی2، هادی اسمعیلی گورچین قلعه1، شیما ایزدی 3

1 ایران، تهران، دانشگاه علوم پزشکی بقیه‌الله (عج)، مرکز تحقیقات ویروس شناسی کاربردی

2 ایران، تهران، دانشگاه تربیت مدرس دانشکده ی علوم پزشکی، گروه ویروس شناسی پزشکی

3 ایران، تهران، دانشگاه علوم پزشکی تهران، دانشکده بهداشت، گروه ویروس شناسی پزشکی

تاریخ دریافت: 13/04/1401          تاریخ پذیرش: 09/02/1402

چکیده

غالب ویروس‌هایی که منجر به مرگ و میر بالا در انسان می شوند؛ ژنوم RNA دارند و از میان آنها می‌توان به ویروس‌های ماربوگ، ابولا، سارس، مرس و هنیپا اشاره کرد. به دنبال عفونت های ویروسی پاسخ سیستم ایمنی نامنظم می گردد و منجر به  آسیب بافتی و بیماری می‌شود. ویروس‌های اشاره شده زئونوز هستند و مخزن اغلب آنها خفاش‌ها هستند. خفاش‌ها به لحاظ برخی از ویژگی ها در مقایسه با سایر پستانداران مخزن بهتری برای بیماریهای زئونوز هستند. از آن جمله می‌توان به فاصله فیلوژنتیکیشان از انسان، محدوده جغرافیایی، طول عمر طولانی و فیزیولوژی بدن آنها اشاره کرد که این ویژگیها به درمعرض قرار گرفتن و سازگار شدن آنها با ویروس‌ها کمک می‌کند. با توجه به زئونوز بودن این ویروسها، این سوال مطرح می‌شود که آیا ویژگیهای ژنتیکی انسان در طول زمان، ما را مستعد به ایجاد پاسخ‌های ایمنی ضد‌ RNA یروس ها می‌کند یا فیزیولوژی خفاش‌ها آنها را به این ویروس‌ها مقاوم می‌کند؟ با درک مکانیسم های سیستم ایمنی خفاش‌ها می‌توان به چگونگی رابطه همزیستی این موجودات با ویروسهای RNA دار پی برد.

کلیدواژگان: خفاش، سیستم ایمنی، ویروس‌ها، بیماری مشترک بین انسان و دام

* نویسنده مسئول،  پست الکترونیکی: mah_farzanehpour@yahoo.com

مقدمه

 

با شناسایی، مخازن ویروسی می‌توان موارد ابتلای انسانی را کاهش داد (2). با این حال، میزبان‌های مخزن نیز ممکن است اطلاعات اساسی را در مورد تعاملات میزبان و پاتوژن در اختیار ما قرار دهند و فرصتی برای بررسی فرآیندهای ایمنی‌شناختی و الگوهای حاکم بر این فرآیند که پاتوژن‌ها چرا و چگونه به بدن انسان وارد می‌شوند و باعث بیماری می‌شوند، ایجاد کنند (4). دانستن این فرایندها و عوامل می‌تواند آموزنده و برای کنترل و پیشگیری راهگشا باشد، زیرا در بسیاری از موارد، ویروس‌های مشترک بین انسان و دام که در انسان بسیار بیماری‌زا هستند؛ باعث بیماری در مخازنی که با آنها همزیستی دارند، نمی شوند.

خفاش‌ها مخزن بسیاری از ویروس‌های انسانی

خفاش‌ها به عنوان میزبان مخزن بسیاری از ویروس‌ها تأیید شده اند (5)، که تعدادی از آنها با نرخ 90 درصد مرگ و میر انسانی در موارد تشخیص داده شده، مرتبط هستند. گونه‌های متعددی از خفاش‌ها مدت‌هاست مورد توجه قرار گرفته‌اند که می‌توانند ویروس آنسفالیت کشنده و سایر لیسا ویروس‌ها[1] را که باعث هاری می‌شوند را منتقل کنند (6). ویروس زنده ماربورگ  (MARV) از خفاش میوه خوار مصری [2]جدا شده است و همراه با شواهد اپیدمیولوژیک و تشخیص RNA ویروسی، نشان دهنده این است که خفاش میوه خوار مصری میزبان مخزن این فیلوویروس است (7). ویروس ابولا (EBOV) احتمالاً در خفاش‌های میوه خوار آفریقایی، با ظهور ناگهانی و شیوع بیماری در سال 2014 در غرب آفریقا  که قبلاً ویروس ابولا در آن وجود نداشت، شناسایی شد (8). همچنین هنیپاویروس‌های بسیار بیماری‌زا، که ویروس هندرا در استرالیا و ویروس نیپا در آسیای جنوب شرقی به ترتیب از طریق میزبان‌های میانی اسب و خوک پدیدار شده‌اند، از خفاش‌های Pteropus منتقل می‌شوند (9). در چین، خفاش‌های نعل اسبی[3]  مخزن میانی ویروس سارس می‌باشند که ویروس از طریق شیره درخت خرما انتقال می یابد و در سال 2002 در چین آغاز شد و علت شیوع پنومونی بزرگ غیر معمول در چندین کشور شد (10). اخیراً نشان داده شده است که ویروس مرس که عمدتاً در عربستان سعودی باعث عفونت‌های تنفسی کشنده است و احتمالاً از طریق شترهای دره ای[4] منتقل می‌شود، با چندین ویروس کرونای خفاش[5] ارتباط نزدیکی دارد (11). علاوه بر این، خفاش‌ها ممکن است مخزن ویروس‌های دیگری نیز باشند، مانند یک مورد ابتلا  در یک زیست‌شناس حیات‌وحش که خفاش‌ها را در سودان جنوبی جمع‌آوری می‌کرد، به عفونت ویروس سوسوگا، گونه‌ای از پارامیکسوویروس قابل انتقال به انسان، گزارش شده است (12).

خفاش‌ها علاوه بر ویروس‌های زئونوز، می‌توانند منشاء ویروس‌هایی باشند که انسان با آنها ارتباط تکاملی قدیمی‌تری دارند. برای مثال، خفاش‌ها حامل ویروس‌هایی هستند که با اوریون و سرخک مرتبطند و احتمالاً ناقل این ویروس‌ها به سایر گروه‌های پستانداران، از جمله انسان‌ها می‌باشند (3, 13). خفاش‌های دنیای قدیم و جدید حامل ‌هپادناویروس‌های متنوعی هستند که برخی از آنها مربوط به ویروس هپاتیت B می‌باشند و می‌توانند سلول‌های کبدی انسان را آلوده کنند (14). هپاسی ویروس‌های مرتبط با ویروس هپاتیت C و پژی ویروس‌های[6] مرتبط با ویروس‌های هپاتیت G  انسانی در سرم‌ بسیاری از گونه‌های مختلف خفاش شناسایی شدند و با توجه به موقعیت این ویروس‌های خفاش در درخت فیلوژنتیک، ممکن است سویه‌های اجدادی انسان را نیز درگیر کرده باشد (15).

ارتباط بین خفاش و پاتوژن‌های انسانی این سئوال را پیش می آورد، که آیا خفاش‌ها منجر به ایجاد عفونت های ویروسی (در حال ظهور که مرز گونه‌ای را شکسته اند) به انسان شده است؟ (16). ممکن است ویروس‌های بیشتری از خفاش‌ها را ببینیم، زیرا تعداد زیادی (بیش از 1400) گونه خفاش وجود دارد (17). با این حال، حتی با در نظر گرفتن این واقعیت که آنها 20 درصد از پستانداران خشکی‌زی موجود را تشکیل می دهند، خفاش‌ها به عنوان میزبان مخزن پاتوژن‌ها، با پتانسیل بالا برای سرریز (غلبه ویروس بر موانع طبیعی و سرایت از گونه‌ای به گونه دیگر( به جمعیت های انسانی معرفی می شوند (18).  با وجود آنکه اکولوژی میزبان مخزن می‌تواند پیش بینی کننده تماس بین مخزن و میزبان انسانی را توضیح دهد؛ اما چگونگی تاثیرگذاری خفاش‌ها برای عبور از مرز گونه‌ای و ارتباط فیلوژنتیکی خفاش‌ها با انسان‌ها را نمی‌تواند توضیح دهد (19). بنابراین، این که چرا خفاش‌ها منبع مکرر ویروس‌های بیماری‌زای انسانی هستند، یک راز باقی مانده است.

در میان ویروس‌ها، ویروس‌هایی که ژنوم RNA دارند، معمولاً بیشتر از مرز بین گونه‌ای عبور می‌کنند، که احتمالاً به دلیل میزان بیشتر جهش ذاتی آنها است که سازگاری سریع و تکثیر در میزبان‌های جدید را تسهیل می‌کند (20). ویژگی مشترک همه ویروس‌های بیماری‌زا که به انسان منتقل شده و ممکن است خفاش‌ها مخزن آن‌ها باشند؛ داشتن ژنوم‌ RNA تک رشته‌ای است (به استثنای ویروس‌های هپادنا که ژنوم DNA دارند، اما از طریق یک واسطه RNA تکثیر می‌شوند). با وجود آنکه شواهد نشان می‌دهد که بیشتر خفاش‌ها می‌تواند با تغییر دما، از دست دادن وزن بدن و همچنین با ایجاد التهاب در بدن خود، با ویروس‌ها همزیستی کنند؛ تنها ویروسی که در جمعیت خفاش در گردش است و می‌تواند باعث مرگ و میر قابل توجهی در خفاش‌ها شود، ویروس تاکاریب در خفاش میوه جامائیکا است که ژنوم آن از جنس RNA است و میزبان مخزنی برای آن وجود ندارد (21).

داده‌های حاصل از عفونت‌های آزمایشگاهی هاری و لیساویروس نشان می‌دهد که رابدویروس‌ها نیز ممکن است باعث بیماری در خفاش‌ها شوند، اگرچه نتیجه عفونت به مسیر عفونت بستگی دارد. عفونت داخل مغزی با سویه های مختلف رابدویروس و در گونه‌های مختلف خفاش همواره منجر به مرگ می‌شود (22). در مقایسه با عفونت های مغزی، عفونت داخل عضلانی رابدویروس منجر به ضعف عضلانی، فلج و ضایعات بافتی CNS در 30 درصد از خفاشان روباه پرنده[7] که به صورت تجربی آلوده شده بودند، شد (23). به طور مشابه، زیرمجموعه ای از خفاش‌های خون آشام[8] که به طور تجربی به صورت عضلانی با دوز بالایی از ویروس‌هاری آلوده شده بودند، علیرغم ریزش ویروس در بزاق، سالم و زنده ماندند (24). تصور می‌شود خفاش‌های آلوده به طور طبیعی یا می میرند یا سالم می مانند (25).

در حالی که به نظر می رسد خفاش‌ها می‌توانند بطور مکرر میزبان مخزن ویروس‌های RNA دار باشند، پستانداران و انسان ها نیز می‌توانند به عنوان میزبان مخزن ویروس‌های  DNAدار مانند ویروس هرپس باشند. نکته قابل توجه این است که وجود  ویروس‌های DNA دار در انسان و در گروه‌های بومی جدا شده و کوچک می‌تواند نشان دهنده رابطه قدیمی‌تر انسان با این ویروس‌های  DNA دار باشند (26). احتمالا ویروس‌های DNA دار که بطور پایدار در انسان وجود دارند، بر پاسخ‌های سیستم ایمنی هم تاثیر می گذارند؛ تفاوت در تاریخچه تکاملی در معرض قرار گرفتن خفاش و انسان در برابر ویروس‌ها احتمالا منجر به مقاومت پاسخ های سیستم ایمنی خفاش و انسان در برابر  ویروس‌ها شده است، بطوری که ویروس در بدن خفاش‌ها بیماری ایجاد نمی‌کند، اما قابلیت انتقال به انسان ها را دارد، که این شاید دلالت بر فیزیولوژی و رفتار متفاوت خفاش‌ها باشد که می‌تواند بر عملکرد سیستم ایمنی هم اثرات مستقیم و غیر مستقیم داشته باشد (26).

ویژگی های منحصر بفرد خفاش‌ها

خفاش‌ها دارای مجموعه ای از صفات هستند که آنها را از سایر پستانداران از طرق مختلف متمایز می‌کند؛ این ویژگی‌های منحصر به ‌فرد تاریخچه زندگی ممکن است در درک رابطه همزیستی خفاش و ویروس و چگونگی تکامل آنها نقش داشته باشند.

  • طول عمرخفاش‌ها نسبت به پستانداران بزرگ مانند انسان و پریمات های غیر انسانی بیشتر است و همچنین دارای سرعت متابولیسم و خواب زمستانی و هتروترمی (خودتنظیمی دمای بدن و اجازه تأثیرگذاری محیط بر آن) هستند که نشان دهنده طول عمر شگفت‌انگیز خفاش‌ها است.
  • پژواک جایابی، استفاده ترکیبی از ویژگی های فیزیکی و فاصله‌یابی صوتی که به خفاش‌ها اجازه می‌دهد با استفاده از صدا "دیدن" را انجام دهند؛ پژواک جایابی می‌تواند منجر به تولید قطرات یا ذرات کوچک معلق در مایعات دهانی حلق، مخاط یا بزاق شود، بنابراین انتقال ویروس‌ها بین افراد نزدیک محل سکونت آنها تسهیل می‌شود (27).
  • پرواز، در انتشار موثر ویروس‌ها و پاتوژن‌ها موثر است.
  • تعامل اجتماعی خفاش‌ها و تشکیل جوامع بسته، تهاجم بالقوه پاتوژن‌های جدید را محدود می‌کند، در نتیجه از اعضای کلنی که در برابر عفونت آسیب‌پذیر هستند، محافظت می‌کند (27).

پاسخ های ایمنی ضد ویروسی خفاش‌ها

در روند بیماری های ویروس‌های RNA دار در انسان، پاسخ سیستم ایمنی نقش مهمی را بر عهده دارند (28) ؛ پاسخ بیش از حد ‌ایمنی ذاتی ، در برابر محرک‌ها منجر به آسیب بافتی می‌شود (4). از آنجا که بیشتر ویروس‌هایی که در انسان و سایر میزبان های تجربی منجر به بیماری می‍شوند، بسیار کشنده هستند. در خفاش‌ها بیماری ایجاد نمی‌کنند، این سوال مهم مطرح می‌شود که آیا ممکن است این ویروس‌ها در خفاش‌ها علیرغم حفظ سازگاری، بیماری موثری ایجاد کنند یا خیر؟ همانندسازی و تکثیر پاتوژن و سهم پاسخ ایمنی ویروس‌ها در بدن خفاش‌ها در برابر کنترل عفونت چقدر است؟ (29). سه رویکرد مطالعاتی مربوط به ایمنی خفاش‌ها انجام گرفته که به موجب آن، هر کدام دارای نقاط قوت و ضعف مهمی است: (1) مطالعات مقایسه ی ژنومی، (2) سنجش های کشت سلولی در شرایط آزمایشگاهی و (3) عفونت های تجربی (30).  

در مطالعاتی که به منظور مقایسه ی ژنوم خفاش‌ها انجام گرفته است، نشان داده شده است که  اجزای حیاتی سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی ​​در خفاش‌ها در سطح ژن حفظ می شوند و خفاش‌ها می‌توانند از طریق الگوهای شناسایی میکروب‌ها (PAMPs) که نوعی از پاسخ سیستم ایمنی ذاتی به شمار می آید، منجر به تولید پاسخ های ضد ویروسی مانند تولید اینترفرون‌های نوع I  (IFN I) و تولید مولکولهای سطحی MHCI ، MHCII و پاسخ‌های سلولT و B گردند (31).

جالب اینجاست که بر اساس 10 ژن خفاش‌ها که تاکنون توالی یابی کامل شده اند، تنها خانواده ژنی که به طور کامل در همه آنها از بین رفته است، ژن هایPYHIN می‌باشد که اینفلامازوم ها گیرنده های سیتوزولی با توانایی شناسایی پاتوژن‌های میکروبی و سیگنال های خطرناک درون زاد حاصل از استرس یا آسیب سلولی، هستند (32). اعضای خانواده PYHIN حسگرهای DNA هستند، که قادر به تشخیص DNA خارجی از جمله DNA ویروس‌ها و DNA آسیب دیده میزبان که در طی عفونت با RNA ویروس‌ها آسیب دیده، می‌باشند. شناسایی DNA از طریق تعامل با محرک ژن های اینترفرونSTING) ) منجر به تولید IFN می‌شود. خانواده PYHIN تنها کلاس شناخته شده از حسگرهای DNA هستند که توانایی فعال‌سازی مسیرهای التهاب را دارد. این فرضیه نیز محتمل است که در نبود مولکولهای PYHIN در بدن خفاش‌ها پاسخ ایمنی ذاتی در برابر عفونت RNA ویروس محدود و در نتیجه از التهاب بیش از حد جلوگیری می‌شود (32).

مقایسه‌های افزایشی و یا کاهشی خانواده‌ ژنی یا تفاوت‌های توالی حفاظت نشده در حوزه‌های پروتئینی حیاتی، می‌تواند مبنای فرضیه‌هایی باشد که ارزش مطالعات و آزمایشات بیشتر را دارند. الگوی  بیان ژن در طول عفونت می‌تواند تفاوت مهمی در پیامد عفونت ایجاد کند. علاوه بر این، ممکن است در نبود یک ژن یا خانواده ژنی، سایر پروتئین ها برای جبران از دست دادن عملکرد آن ژنها تکامل یافته باشند. شناسایی مکرر نشانه‌های انتخاب مثبت به‌ ویژه در ژن‌های ایمنی ذاتی، به این ایده اعتبار می‌دهد که خفاش‌ها در نتیجه یک تاریخچه تکاملی طولانی با ویروس‌ها، سازگاری‌های خاصی دارند (33).سنجش کشت سلولی با رده‌های سلولی خفاش، یا در برخی موارد، سلول‌های اولیه خفاش، برای ارزیابی اینکه آیا خفاش‌ها برای تکثیر ویروسی مجاز هستند و برای تعیین اینکه آیا مسیرهای سیگنال گیرنده ایمنی خاص دست نخورده هستند یا خیر، استفاده شده است. چنین مطالعاتی به طور خاص مسیر IFN نوع I را بررسی کرده و برخی از تفاوت های احتمالی گونه‌های خاص را در بین خفاش‌ها آشکار می‌کنند (34).پروتئینسرکوب کننده سیستم ایمنی، متوترکسات (MTX)  

در یک مطالعه، مهار کننده التهابی [9]LTA4H ،از غده بزاقی خفاش Myotis pilosus، به نام پروتئین سرکوب کننده ایمنی متوترکسات [10](MTX)، شناسایی و مشخص شد. با توجه به غلظت بالای متوترکسات در غدد بزاقی خفاش (7 تا 10 میکروگرم بر میلی گرم بافت) و فعالیت بازدارنده بالا MTX در برابر ایمنی میزبان، احتمالاً یک محیط مناسبی از نظر ایمنی ایجاد می‌کند و با خنثی کردن لکوترین LTB4، تحمل ایمنی میزبان را به میکروارگانیسم های ساکن در حفره های دهانی خفاش القا می‌کند. لکوترین ها به پاسخ التهابی علیه عامل عفونی کمک می‌کنند (35). LTB4 یک واسطه لیپیدی التهابی است و در بسیاری از بیماری های التهابی حاد و مزمن نقش دارد (36). LTA4H یک اپوکسید هیدرولاز پیش التهابی است که در همه جا بیان شده و دو نقش متضاد در تنظیم سیستم ایمنی دارد:

  • نقش اول آن ایجاد التهاب است، که از طریق کاتالیز LTA4 به واسطه التهابی LTB4. به افزایش التهاب کمک می‌کند.
  • نقش دوم آن اثرات ضد التهابی است، که از طریق  غیرفعال کردن و تخریب کموتاکتیک تری پپتید Pro-Gly-Pro صورت می پذیرد (37).

 

تصویری از مسیرهای بیوسنتز 4 lipoxin A که شامل همکاری بین سلولی در مجاری هوایی است. الف) نوتروفیل واسطه لوکوترین A4 (LTA4) را که از اثر 5-لیپوکسیژناز(LO)  روی اسید آراشیدونیک (AA) تشکیل شده است به سلول اپیتلیال پذیرنده راه هوایی یا ماکروفاژ آلوئولی اهدا می‌کند که به موجب آن ایزوفرم 15-LO1/2، تشکیل LXA4 را کاتالیز می‌کند. لوکوترین LTB4 نیز از واسطه LTA4 توسط اثر لکوترین A4 هیدرولاز LTA4H تولید می‌شود. ب) فعالیت سلول‌های اپیتلیال راه هوایی یا ماکروفاژ آلوئولار 15-LO1/2 تبدیل AA 15(S)-hydro peroxy eicosa tetra enoic acid 15(S) H(p)ETE را کاتالیز می‌کند که به نوتروفیل پذیرنده اهدا می‌شود و با LXA4 تبدیل می‌شود(64).

 

 

LTB4 یکی از قوی ترین مواد شیمیایی شناخته شده موثر بر نوتروفیل‌ها، ائوزینوفیل‌ها، سلول‌های T و ماست‌سل‌ها است (38). LTB4 باعث کموتاکسی نوتروفیل می‌شود. شبکه های تشکیل شده توسط نوتروفیل‌ها دارای خواص ضد باکتریایی قوی هستند و از طریق مسیرهای اکسیداتیو و فاگوسیتوز در ایمنی ضد ویروسی نیز نقش مهمی دارند (36). در طی یک مطالعه نشان داده شده است که، پروتئین سرکوب کننده سیستم ایمنی MTX، می‌تواند از طریق مهار کموکاین LTB4، کموتاکسی نوتروفیل‌ها و طوفان سیتوکینی را مهار و در نتیجه پاسخ ویروسی را افزایش دهد .

طوفان سیتوکینی ناشی از ویروس آنفولانزای A   (IAV) می‌تواند منجر به افزایش تنظیم LTA4H  شود (39)، که منجر به تولید بیشتر LTB4، فعال شدن بیشتر مسیر سیگنالینگ التهابی لکوترین B و آزادسازی فاکتور التهابی می‌شود. احتمالا عملکرد دفاعی به دلیل مهار انتخابی هیدرولیز LTA4 توسط LTA4H به LTB4 بدون تأثیر بر فعالیت آمینوپپتیداز و عملکرد ضد التهابی LTA4H در میزبان، عفونت ویروس را تسهیل می‌کند. MTX می‌تواند پروتئازهای پیش التهابی (Ki برابر (109 M  مانند پلاسمین، تریپسین و الاستاز که احتمالاً عملکردهای سرکوب کننده سیستم ایمنی را تقویت می‌کند را مهار کند. همچنین، MTX با مهار چندین پروتئاز به پایداری بالای خود، نیمه عمر پلاسما 16 ساعت در داخل بدن، کمک می‌کند (40).  احتمالا  MTX با داشتن این ویژگی ها، یعنی اثرات مهاری قوی بر LTA4H و پروتئازهای متعدد، پایداری بالا در داخل بدن و غلظت بالا در غده بزاقی، منجر به مهار ایمنی میزبان، القای تحمل ایمنی و تسهیل تهاجم بین گونه‌ای پاتوژن می‌شود (41). در مطالعات بیشتر، آنها دریافتند که دادن MTX به موش‌ها عفونت ویروس آنفولانزای H1N1 را تسهیل می‌کند و منجر به افزایش تهاجم ویروس و آسیب بافتی می‌شود؛ به گفته محققان، در همین حال، MTX ممکن است یک کاندید بالقوه برای تولید داروهای ضد التهابی باشد (41).

به طور کلی، مطالعات محدودی در مورد ایمنی خفاش انجام شده است، که عمدتاً بر روی دو گونه Pteropus alecto و Pteropus aegyptiacus  متمرکز شده است: که در ادامه به خلاصه آنها اشاره می کنیم، باوجود این مقایسه مشاهدات انجام شده در بین گونه‌ها نشان می‌دهد که اگرچه تعدادی از گونه‌ها قادر به جلوگیری از اثرات پاتولوژیک عفونت RNA ویروس‌ها هستند، اما هر گونه خفاش ممکن است از طریق مسیرهای مجزا به این امر دست یافته باشد، که احتمالاً شامل تغییراتی در این دو مورد است: کنترل تکثیر پاتوژن، کاهش پاسخ های التهابی و در نتیجه افزایش تحمل بیماری.

خفاش Pteropus alecto

بهترین گونه خفاش با توجه به پاسخ های ایمنی ضد ویروسی، روباه پرنده سیاه استرالیایی (Pteropus alecto ) است؛ زیرا خفاش‌های پتروپید به‌عنوان مخازن طبیعی ویروس‌های کشنده هندرا و نیپا می‌باشند (42). روباه پرنده سیاه استرالیایی یکی از اولین گونه‌های خفاش بود که ژنوم آن به تفصیل شرح داده شد. مطالعات ژنومی سرنخ‌های اولیه را برای تفاوت‌های احتمالی در سیستم ایمنی ذاتی خفاش‌ها، با شواهدی برای انتخاب کلیدی ژن‌های ایمنی ذاتی و گسترش یا کاهش خانواده‌های ژن ایمنی خاص ارائه کرده است (43). مشاهدات نشان می‌دهد که گسترش ناحیه MHCI (44) و جایگاه IFN نوع I تنها با سه جایگاه IFN-α کاربردی در P. alecto حاوی ژن های IFN کمتری نسبت به سایر گونه‌های پستانداران می‌باشد (45). در مقابل آن خفاش‌های پتروپید دارای بزرگترین و متنوع‌ترین خانواده پروتئین‌هایAPOBEC  (آنزیم ویرایشگر mRNA آپولیپوپروتئین B، پلی‌پپتید کاتالیزوری مانند) در پستانداران هستند. APOBEC ها با دآمینه کردن بقایای سیتوزین در DNA رتروویروسی در تکثیر رتروویروس‌ها تداخل ایجاد می‌کنند. با توجه به اینکه خفاش‌ها منبع مهمی از رتروویروس‌های پستانداران هستند که بسیاری از آنها به پستانداران دیگر منتقل شده اند (46). بنابراین، تنوع APOBEC ممکن است برای خنثی کردن اثر رتروویروس‌ها و احتمالاً ویروس‌های دیگر رخ داده باشد، زیرا نشان داده شده است که  APOBEC‌ها تکثیر دیگر خانواده های ویروسی از جمله هپادناویروس‌ها و پاروویروس‌ها را نیز محدود می‌کنند (47). اعضای خانواده پروتئین 3 با فعالیت مستقیم ضد ویروسی خود  (دآمیناسیون DNA سیتوزین) منجر به جهش بالای DNA رتروویروسی و تخریب یا غیرفعال کردن عملکرد آنها می‌شود (48). با این حال مکانیسم فعالیت ضد ویروسی APOBECA ها در برابر ویروس‌های دیگر ها تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است (49).

هنوز مشخص نیست که بسط و گسترش خانواده ABOBEC ها در خفاش‌ها مکانیسم دیگری برای کنترل ویروس‌های DNA و RNA هستند یا خیر. از آنجا که APOBEC ها را می‌توان با سطوح پایین IFN  نوع I القا کرد ، فرضیه مورد احتمال که باید آزمایش شود، این است آیا خفاش‌ها، از طریق APOBEC های متعدد خود، می‌توانند تکثیر ویروس را بدون ایجاد التهاب محدود کنند یا خیر؟. تنها گونه خفاش تا به امروز Pteropus alecto است که در آن ژن های APOBEC مطالعه شده است و هنوز مشخص نیست این خانواده ژنی در  سایر گونه‌های خفاش نیز گسترش یافته است یا خیر؟ (50).

شناسایی مسیرهای سیستم ایمنی در P.alecto در شرایط آزمایشگاهی عمدتاً با استفاده از رده‌های سلولی مشتق شده از بافت‌های ریه و کلیه انجام شده است و از طریق مطالعات ژنومی، تفاوت‌هایی در فعال‌سازی عوامل ایمنی ذاتی در P. alecto شناسایی شده است. IFN ها اولین خط دفاعی دربرابر عفونت ویروسی هستند و گسترده ترین گروه از ژن ها در خفاش‌های هستند که مورد مطالعه قرار گرفته اند. هر دو نوعI  }(IFN (IFNA و {(IFNB) و (IFN-λ) III  در سلول‌های خفاش قابل تشخیص هستند. یک ویژگی منحصر به فرد خفاش‌های پتروپید بیان ژن IFNA و مولکول سیگنال دهنده، فاکتور تنظیم کننده  اینترفرون 7  (IRF7) در بافت‌ها و سلول‌های تحریک نشده است. بیان IFNA  و IRF7 ممکن است به خفاش‌ها اجازه پاسخ سریع‌تر به عفونت را دهند، بنابراین از زمان تاخیر بین تشخیص ویروس و پاسخ جلوگیری می‌کنند. علاوه بر این، عفونت ویروسی یا تحریک لیگاندهای مصنوعی منجر به القای کمی IFNA در سلول‌های خفاش پتروپید می‌شود (45). بیان ژن IFNA در دو گونه خفاش پتروپید (Pteropus alecto, Cynopterus brachyotis ) بررسی  شده است و اولین مورد برای هر گونه است. IFNB و IFN-λ  به دنبال تحریک سلول خفاش‌های[11] با لیگاندهای مصنوعی مانند polyIC فعال می شوند (51). علاوه بر این، IFN های خفاش فعالیت ضد ویروسی را نشان می دهند (45 و 52). با این حال، عفونت ویروسی در P. alecto splenocytes منجر به القای IFN-λ می‌شود؛ اما IFNB را القا نمی‌کند، که این تفاوت به عملکرد IFN های نوع I و III اشاره دارد. اخیراً در انسان و موش نشان داده شده است، که IFN-λ نه تنها در کنترل تکثیر ویروس، بلکه در کاهش عملکرد نوتروفیل‌های آسیب زا و در تعدیل پاسخ های آسیب زننده به بافت و مستقل از رونویسی مانند تولید ROS نقش دارد (53). فرضیه ای که هنوز مورد آزمایش قرار نگرفته، این است که آیا تنظیم مثبت IFN-λ به جای IFNB عملکرد مشابهی در خفاش‌ها دارد یا خیر؟.پروتئین غشایی STING شبکه آندوپلاسمی (ER)، در القای IFN نوع I توسط DNA سیتوزولی نقش دارد (54). تحریک سلول‌های طحال خفاش با GMP-AMP، که به دنبال سنجش DNA سیتوزولی توسط [12](cGAS) تولید می‌شود. در مقایسه با پاسخ‌های مشاهده شده در سلول‌های طحال موش، منجر به القای کمی IFN می‌شود.  STING خفاش حاوی یک اسید آمینه جایگزین از باقیمانده سرین S358 است که بسیار حفاظت شده و از نظر عملکردی مهم است است و می‌تواند مسئول کاهش فعال شدن IFN وابسته به STING در سلول‌های خفاش در پاسخ به DNA باشد. با وجود این، سطوح قابل مقایسه القای IFN در سلول‌های موش و خفاش در پاسخ به Poly IC ویروس‌های RNA دار نشان می‌دهد، که مهار پاسخ IFN مرتبط با STING منجر به بیشتر شدن ویروس‌های RNA دار نمی‌شود (33) ، بنابراین ارتباط ویروس‌های RNA دار در خفاش‌ها ناشناخته باقی می‌ماند. در سلول‌های ایمنی خفاش پتروپید تحریک شده و تحریک نشده با ویروس RNA دار و زیرمجموعه های جدیدی از ژن های تحریک شده با IFN [13](ISGs)  شناسایی شده اند که این ژن ها نشان دهنده پاسخ هایی از سیستم ایمنی هستند که آسیب کمتری به میزبان می‌زنند. علاوه بر این، پاسخ ISG  در زمان کوتاه‌تری در P. alecto در مقایسه با رده‌های سلولی انسانی افزایش می‌یابد، که می‌تواند یک استراتژی برای جلوگیری از آسیب بافتی باشد (55). ویژگی های التهابی کمتر ISG ها ممکن است به عنوان یک  فاکتور مهم توانمند کردن خفاش‌ها برای تحمل بیان بالاتر IFN بدون عواقب نامطلوب باشد. بنابراین تعادل بین مقاومت و تحمل ممکن است از طریق انتخاب دقیق مسیرهای فعال شده و دوره های کوتاه تر فعال‌سازی یا فعال‌سازی محدود برای جلوگیری از التهاب حاصل شود. در همین راستا، مطالعات مربوط به مسیر تنظیم سیگنال دهی IFN در خفاش‌ها می‌تواند دیدگاه‌های مهم دیگری را ارائه دهد.     خفاش‌های میوه خوار جنس Rousettus  در طی تحقیقی در سال 2012، پاسخ سیستم ایمنی دومین گونه خفاش (خفاش میوه خوار مصری)[14] در برابر عفونت های ویروسی مورد مطالعه قرار گرفت. ویروس ماربورگ MARV)) مکررا از خفاش‌های کم سن ساکن در غارهای اوگاندا جدا می شد (56). بر اساس شواهد اپیدمیولوژیک و تشخیص سرمی خفاش میوه خوار مصری یک مخزن مشکوک برای ویروس ابولا(EBOV)  است، (57). در حالی که رده های سلولی از خفاش میوه خوار مصری به یک اندازه مستعد ابتلا به MARV و EBOV هستند (58)، در طی عفونت های تجربی در خفاش میوه خوار مصری نشان داده شده است که این خفاش به عنوان میزبان مخزن MARV است، اما بعید است که مخزنی  برای EBOV باشد.

همچنین در این خفاش‌ها غالبا سلول‌های T یک گیرنده سلولی αβ Tداشتند و ایمونوگلوبین های IgE، IgG، IgM و IgA و تعدادی از سایتوکین های پیش و ضد التهابی را بیان می کردند (59). ژنوم خفاش میوه خوار مصری که اخیراً توالی‌یابی شده است، تفاوت‌های اساسی را در مجموعه گیرنده‌های سلول NK نشان می‌دهد، این گونه از خفاش‌ها به طور کامل فاقد گیرنده‌های ایمونوگلوبولین سلول‌های کشنده عملکردی (KIRS) و گیرنده‌های کشنده لکتین‌مانند (KLR) هستند. سلول‌های NK بازیگران مهم سلول‌های ایمنی در پاسخ ضد ویروسی هستند، اما بدون ارزیابی پیامدهای این تفاوت‌های ژنومی، نتیجه‌گیری در رابطه با کنترل عفونت ویروسی و میزان التهاب ناشی از عفونت با ویروس‌هایی مانند MARV دشوار است. با این وجود، این داده‌های ژنومی فرضیه‌های جالبی را برای آزمایش در آینده ارائه می دهند.

سایر گونه‌های خفاش

در برخی از مطالعات، القای سیتوکین‌ها پس از تحریک سلول‌های خفاش با محرک‌های ایمنی ذاتی بررسی شده است و شواهد به‌دست آمده نشان داد که تشخیص ویروس‌ها به واسطه ایمنی ذاتی ممکن است تغییر کند و منجر به کاهش پاسخ‌های پیش التهابی شود. تحریک سلول‌های کلیه و میلوئید خفاش Eptesicus fuscus با پلی‌اینوزینیک-پلی سیتیدیلیک اسید (polyI:C)  تنها منجر به فعال‌سازی محدود سیتوکین التهابی و فاکتور نکروز دهنده تومور آلفا (TNFα) می‌شود؛ در مقایسه با سلول‌های انسانی که پاسخ TNFα قویتری دارند. القای TNFα توسط فاکتورهای رونویسی کنترل می‌شود، از جمله خانواده NF-kappa B (NF-κB)  که از پنج عضو تشکیل شده است، [RelA (p65), RelB, c-Rel, NFκB-1 (p50) , NFκB-2 (p52)]  که همو یا هترودایمرهایی را تشکیل می دهند که توسط مولکول های بازدارنده خانواده NFκB (IκB) متصل شده و در سیتوپلاسم سلول در حالت غیرفعال باقی می مانند (60).

 در خفاش قهوه‌ای بزرگ، یک موتیف اتصال مهارکننده بالقوه (c-Rel) در ناحیه پروموتر TNFα شناسایی شد که ممکن است تفاوت در القای TNFα در سلول‌های خفاش قهوه‌ای بزرگ را توضیح دهد. مطابق با این فرضیه، شکست جزئی رونوشت های c- Rel  به طور قابل توجهی باعث افزایش سطح پایه رونوشت های TNFα در سلول‌های خفاش قهوه‌ای بزرگ می‌شود (61). عامل رونویسی،  c -Relنیز در اجداد خفاش تحت انتخاب مثبت قرار گرفته است که ممکن است نشان دهنده مشترک بودن این مکانیسم در سایر گونه‌های خفاش باشد (62). سطوح  TNFα در یک نوع خفاش که مخزن طبیعی جنس هانتا ارتوویروس[15] است؛ پایین گزارش شده است (62).

تحریک ماکروفاژها از خفاشMyotis myotis  نشان داد، که این گونه ممکن است مکانیسم هایی را برای جلوگیری از التهاب بیش از حد ناشی از سیتوکین‌ها ایجاد کرده باشد. در حالی که سطوح بالای TNFα، IL1β و IFNβ در پاسخ به لیپوپلی‌ساکاریدها (LPS) و PolyI:C در آزمایشگاه تولید شد و رونویسی پایدار و سطح بالایی از سیتوکین ضد التهابی IL-10 نیز گزارش شد، در حالیکه در ماکروفاژهای موش مشاهده نشد (63). علاوه بر این، بر خلاف موش، ماکروفاژهای خفاش گوش موشی واسطه پیش التهابی و سیتوتوکسیک و اکسید نیتریک را در پاسخ به LPS تولید نکردند. همین مطالعه همچنین شواهدی از سازگاری‌های خاص خفاش‌ها در ژن های دخیل در مسیرهای سیگنالینگ ضد ویروسی و پیش التهابی را از طریق مقایسه با دیگر گونه‌های پستانداران مورد بررسی قرار داد؛ سازگاری‌های مرتبط با کاهش پاسخ های التهابی در خفاش‌ها، از جمله RIG-I، IL1b، IL-18، NLRP3، STING و CASP1 نشان داد که از تکامل بیشتر حمایت می‌کند (63).

نتیجه گیری

در دو دهه گذشته، چندین شیوع بیماری مشترک بین انسان و دام با تاثیر زیاد با ویروس‌های منتقله از خفاش مرتبط شده است. اینها شامل ویروس سارس، ویروس هندرا و ویروس نیپا است. علاوه بر این، این شک منطقی وجود دارد که ویروس ابولا، ویروس کرونا و مرس نیز با خفاش‌ها مرتبط هستند. تاریخ زندگی خفاش‌ها مجموعه‌ای از ویژگی‌های منحصر به ‌فرد دارد که به آن‌ها اجازه می‌دهد تا مخزن‌های خوبی برای ویروس‌هایی نوپدید و بازپدید باشند و در گونه‌های دیگر بسیار بیماری‌زا هستند و به نظر می‌رسد که سیستم ایمنی آنها را نیز شکل داده‌اند. با توجه به تنوع زیاد ویروس‌ها در خفاش‌ها و تمایل آن‌ها به عبور از سد گونه‌ها، این سوال در مورد اینکه چه اقداماتی باید برای جلوگیری از ظهور ویروس جدید به انسان انجام شود، نیاز به فوریت دارد، زیرا می‌تواند به یک بحران بزرگ بهداشت عمومی تبدیل شود. همانطور که در همه گیری COVID-19  شاهد آن بودیم. از آنجایی که خفاش‌ها و دیگر گونه‌های جانوری حیات وحش به عنوان منابع غذایی هستند، باید شکار، تجارت و مصرف آنها را ممنوع کرد. اقدام دیگر بستن بازارهایی است که در آن حیوانات وحشی و حیوانات مزرعه ای زنده در آن دسته جمعی و مبادله می شوند. علاوه بر این، حفاظت از حیات وحش و تحقیقات اپیدمیولوژیک روی ویروس‌های مرتبط با خفاش باید انجام شود. با شناسایی ویروس‌هایی در یک منطقه روستایی با پتانسیل سرایت، نظارت بر جمعیت محلی، از جمله دام‌های آن‌ها، نشان می‌دهد که آیا این ویروس‌ها پتانسیل ظهور به‌عنوان پاتوژن‌های انسانی را دارند یا خیر، از این رو، یک بیماری همه‌گیر در حال ظهور را قبل از انتشار در منبع متوقف می‌کند. شهرهای بزرگتر با جمعیت بیشتر علاوه بر این، تنها بخش کوچکی از 72000 ویروسی که تخمین زده می‌شود در خفاش‌ها وجود داشته باشد، شناسایی یا مطالعه شده است.

اگرچه تحقیقات در مورد ایمنی ضد ویروسی خفاش تا به امروز فقط در سطح ژنومی بر روی چند گونه متمرکز شده است، این مطالعات فرضیه‌هایی را ارائه می‌کنند که بیشتر آنها در سطح عملکردی مورد آزمایش قرار می‌گیرند و سؤالات زیادی باقی می‌ماند که نمی‌توان از طریق مطالعات مقایسه‌ی ژنومی به آنها پاسخ داد. مطالعات تجربی تا به امروز برخی از تفاوت‌های عملکردی را بین گونه‌های خفاشها نشان داده است، به نظر می‌رسد پاسخ کلی ضد ویروسی با کاهش پروفایل التهابی همراه باشد و اینکه آیا این به دلیل مکانیسم های تحمل خاصی است یا افزایش مقاومت در برابر تکثیر RNA ویروس هنوز مشخص نیست. در مطالعات کمتری سیستم ایمنی اکتسابی بررسی شده است. در طی عفونت های تجربی با ویروس‌های منتقله از خفاش نشان داده شده است که خفاش‌ها یا پاسخ های آنتی بادی تولید نمی‌کنند یا کم تولید می‌کنند و اینکه اغلب پاسخ های آنتی بادی به سرعت از بین می روند و این یادآور پاسخ میزبان مخزن دیگری است.

اصولا درحیوانات در مقایسه با انسان، پاسخ های آنتی بادی بسیار گذرا و به مقدار کمتر القا می‌شود و حتی این تغییرات را در القا سیستم ذاتی و سلولی هم در مقایسه با انسان دارند،  بنابراین، به طرز جالبی، میزبان های مخزن مختلف ممکن است به راه حل های مشابهی برای جلوگیری از عواقب پاتولوژیک ناشی از عفونت ویروسی در میزبان های غیر طبیعی رسیده باشند.به طور کلی، واضح است که مطالعه برهمکنش میزبان و پاتوژن در میزبان های مخزن دارای پتانسیل قابل توجهی برای ارائه درک جدید در مورد مکانیسم های تحمل میزبان است و می‌تواند به درمان بیماری ها در انسان و سایر میزبان های حساس کمک کند و همچنین ممکن است راه حل هایی برای درمان بیماری ها خصوصا بیماری های نوپدید و بازپدید ویروسی ارائه دهد .

 

[1] Lyssavirus

[2] Rousettus aegyptiacus

[3] Rhinolophus

[4] Dromedary camels

[5] Neoromicia capensis، Pipistrellus abramus، Vespertilio superans

[6] Pegiviruses

[7] Pteropus poliocephalus

[8] Desmodus rotundus

[9] Leukotriene A4 Hydrolase

[10] Methotrexate

[11] P. alecto, P. vampyrus

[12] Cyclic GMP–AMP Synthase

[13]  Interferon-Stimulated Genes 

[14] Rousettus aegyptiacus

[15] Puumala hanta virus (PUUV)

  1. Smith KF, Goldberg M, Rosenthal S, Carlson L, Chen J, Chen C, et al. Global rise in human infectious disease outbreaks. Journal of the Royal Society Interface. 2014;11(101):20140950.
  2. Haydon DT, Cleaveland S, Taylor LH, Laurenson MK. Identifying reservoirs of infection: a conceptual and practical challenge. Emerging infectious diseases. 2002;8(12):1468-73.
  3. Drexler J, Corman V, Müller M, Maganga G, Vallo P, Binger T. Bats host major mammalian paramyxoviruses. Nat Commun. 2012; 3: 796.
  4. Mandl JN, Ahmed R, Barreiro LB, Daszak P, Epstein JH, Virgin HW, et al. Reservoir host immune responses to emerging zoonotic viruses. Cell. 2015;160(1-2):20-35.
  5. اکملی. خفاش‌ها، ویروس‌ها، بیماریهای نوپدید و انسان. مجله زیست شناسی ایران. 2020;4(7):176-91.
  6. Fisher CR, Streicker DG, Schnell MJ. The spread and evolution of rabies virus: conquering new frontiers. Nature Reviews Microbiology. 2018;16(4):241-55.
  7. Towner JS, Amman BR, Sealy TK, Carroll SAR, Comer JA, Kemp A, et al. Isolation of genetically diverse Marburg viruses from Egyptian fruit bats. PLoS pathogens. 2009;5(7):e1000536.
  8. Hassanin A, Nesi N, Marin J, Kadjo B, Pourrut X, Leroy É, et al. Comparative phylogeography of African fruit bats (Chiroptera, Pteropodidae) provide new insights into the outbreak of Ebola virus disease in West Africa, 2014–2016. Comptes Rendus Biologies. 2016;339(11-12):517-28.
  9. Chua KB, Koh CL, Hooi PS, Wee KF, Khong JH, Chua BH, et al. Isolation of Nipah virus from Malaysian Island flying-foxes. Microbes and infection. 200, 4(2), 145-51.
  10. Lau S, Woo P, Li K. M.; Huang, Y.; Tsoi, H. W.
  11. Hu B, Ge X, Wang L-F, Shi Z. Bat origin of human coronaviruses. Virology journal. 2015;12(1):1-10.
  12. Amman BR, Albariño CG, Bird BH, Nyakarahuka L, Sealy TK, Balinandi S, et al. A recently discovered pathogenic paramyxovirus, Sosuga virus, is present in Rousettus aegyptiacus fruit bats at multiple locations in Uganda. Journal of wildlife diseases. 2015;51(3):774-9.
  13. Barr J, Smith C, Smith I, de Jong C, Todd S, Melville D, et al. Isolation of multiple novel paramyxoviruses from pteropid bat urine. Journal of General Virology. 2015;96(1):24-9.
  14. Drexler JF, Geipel A, König A, Corman VM, van Riel D, Leijten LM, et al. Bats carry pathogenic hepadnaviruses antigenically related to hepatitis B virus and capable of infecting human hepatocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013;110(40):16151-6.
  15. Quan P-L, Firth C, Conte JM, Williams SH, Zambrana-Torrelio CM, Anthony SJ, et al. Bats are a major natural reservoir for hepaciviruses and pegiviruses. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013;110(20):8194-9.
  16. Brook CE, Dobson AP. Bats as ‘special’reservoirs for emerging zoonotic pathogens. Trends in microbiology. 2015;23(3):172-80.
  17. Teeling EC, Springer MS, Madsen O, Bates P, O'brien SJ, Murphy WJ. A molecular phylogeny for bats illuminates biogeography and the fossil record. Science. 2005;307(5709):580-4.
  18. Plourde BT, Burgess TL, Eskew EA, Roth TM, Stephenson N, Foley JE. Are disease reservoirs special? Taxonomic and life history characteristics. PloS one. 2017;12(7):e0180716.
  19. Barbier EB. How to make the next Green New Deal work. Nature. 2019;565(7737):6-7.
  20. Malpica JM, Fraile A, Moreno I, Obies CI, Drake JW, García-Arenal F. The rate and character of spontaneous mutation in an RNA virus. Genetics. 2002;162(4):1505-11.
  21. Malmlov A, Seetahal J, Carrington C, Ramkisson V, Foster J, Miazgowicz KL, et al. Serological evidence of arenavirus circulation among fruit bats in Trinidad. PLoS One. 2017;12(9):
  22. Suu-Ire R, Begeman L, Banyard AC, Breed AC, Drosten C, Eggerbauer E, et al. Pathogenesis of bat rabies in a natural reservoir: Comparative susceptibility of the straw-colored fruit bat (Eidolon helvum) to three strains of Lagos bat virus. PLoS Neglected Tropical Diseases. 2018;12(3):e0006311.
  23. McColl K, Chamberlain T, Lunt R, Newberry K, Middleton D, Westbury H. Pathogenesis studies with Australian bat lyssavirus in grey‐headed flying foxes (Pteropus poliocephalus). Australian Veterinary Journal. 2002;80(10):636-41.
  24. Aguilar-Setien A, Loza-Rubio E, Salas-Rojas M, Brisseau N, Cliquet F, Pastoret P-P, et al. Salivary excretion of rabies virus by healthy vampire bats. Epidemiology & Infection. 2005;133(3):517-22.
  25. Allendorf SD, Cortez A, Heinemann MB, Harary CMA, Antunes JMA, Peres MG, et al. Rabies virus distribution in tissues and molecular characterization of strains from naturally infected non-hematophagous bats. Virus research. 2012;165(2):119-25.
  26. Black FL. Infectious Diseases in Primitive Societies: Many common diseases are not maintained in primitive society and probably did not affect human evolution. Science. 1975;187(4176):515-8.
  27. Constantine DG, Emmons RW, Woodie JD. Rabies virus in nasal mucosa of naturally infected bats. Science. 1972;175(4027):1255-6.
  28. رمزگشایی سیستم ایمنی ذاتی در خفاشها اکملی 1401.علوم پایه شماره 6 تابستان 1401 مربوط به فرهنگستان علوم پایه
  29. Ayres JS, Schneider DS. Tolerance of infections. Annual review of immunology. 2012;30:271-94.
  30. Martínez Gómez J. Phenotypic and functional characterization of the major lymphocyte populations in the fruit-eating bat Pteropus alecto. Sci. Rep. 6, 37796. 2016.
  31. Baker M, Schountz T, Wang LF. Antiviral immune responses of bats: a review. Zoonoses and public health. 2013;60(1):104-16.
  32. Ahn M, Cui J, Irving AT, Wang L-F. Unique loss of the PYHIN gene family in bats amongst mammals: implications for inflammasome sensing. Scientific reports. 2016;6(1):1-7.
  33. Xie J, Li Y, Shen X, Goh G, Zhu Y, Cui J, et al. Dampened STING-dependent interferon activation in bats. Cell host & microbe. 2018;23(3):297-301. e4.
  34. Pavlovich SS, Lovett SP, Koroleva G, Guito JC, Arnold CE, Nagle ER, et al. The Egyptian rousette genome reveals unexpected features of bat antiviral immunity. Cell. 2018;173(5):1098-110. e18.
  35. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. The lancet. 2020;395(10223):473-5.
  36. Peters-Golden M, Henderson Jr WR. Leukotrienes. New England Journal of Medicine. 2007;357(18):1841-54.
  37. Numao S, Hasler F, Laguerre C, Srinivas H, Wack N, Jäger P, et al. Feasibility and physiological relevance of designing highly potent aminopeptidase-sparing leukotriene A4 hydrolase inhibitors. Scientific reports. 2017;7(1):1-19.
  38. Kim G-Y, Lee J-W, Cho S-H, Seo J-M, Kim J-H. Role of the low-affinity leukotriene B4 receptor BLT2 in VEGF-induced angiogenesis. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2009;29(6):915-20.
  39. He R, Chen Y, Cai Q. The role of the LTB4-BLT1 axis in health and disease. Pharmacological research. 2020;158:104857.
  40. Li X, Syrovets T, Simmet T. The serine protease plasmin triggers expression of the CC-chemokine ligand 20 in dendritic cells via Akt/NF-κB-dependent pathways. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2012;2012.
  41. Fang M, Tang X, Zhang J, Liao Z, Wang G, Cheng R, et al. An inhibitor of leukotriene-A4 hydrolase from bat salivary glands facilitates virus infection. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2022;119(10):e2110647119.
  42. Middleton D, Weingartl H. Henipaviruses in their natural animal hosts. Henipavirus. 2012:105-21.
  43. Ng JH, Tachedjian M, Deakin J, Wynne JW, Cui J, Haring V, et al. Evolution and comparative analysis of the bat MHC-I region. Scientific reports. 2016;6(1):1-18.
  44. Zhou P, Chionh Y, Irac S, Ahn M, Jia Ng J, Fossum E, et al. Unlocking bat immunology: establishment of Pteropus alecto bone marrow-derived dendritic cells and macrophages. Sci Rep 6: 38597. 201
  45. Cui J, Tachedjian G, Wang L-F. Bats and rodents shape mammalian retroviral phylogeny. Scientific Reports. 2015;5(1):1-7.
  46. Renard M, Henry M, Guétard D, Vartanian J-P, Wain-Hobson S. APOBEC1 and APOBEC3 cytidine deaminases as restriction factors for hepadnaviral genomes in non-humans in vivo. Journal of molecular biology. 2010;400(3):323-34.
  47. Refsland EW, Harris RS. The APOBEC3 family of retroelement restriction factors. Intrinsic immunity. 2013:1-27.
  48. Narvaiza I, Linfesty DC, Greener BN, Hakata Y, Pintel DJ, Logue E, et al. Deaminase-independent inhibition of parvoviruses by the APOBEC3A cytidine deaminase. PLoS pathogens. 2009;5(5):e1000439.
  49. Mohanram V, Sköld AE, Bächle SM, Pathak SK, Spetz A-L. IFN-α induces APOBEC3G, F, and A in immature dendritic cells and limits HIV-1 spread to CD4+ T cells. The Journal of Immunology. 2013;190(7):3346-53.
  50. Virtue ER, Marsh GA, Baker ML, Wang L-F. Interferon production and signaling pathways are antagonized during henipavirus infection of fruit bat cell lines. PLoS One. 2011;6(7):e22488.
  51. Shi L-FW, Baker ML, Virtue ER, Marsh GA, Klein R, Zhou ZP, et al. Type III IFNs in Pteropid Bats: Differential. 2011.
  52. Broggi A, Tan Y, Granucci F, Zanoni I. IFN-λ suppresses intestinal inflammation by non-translational regulation of neutrophil function. Nature immunology. 2017;18(10):1084-93.
  53. Ishikawa H, Barber GN. STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling. Nature. 2008;455(7213):674-8.
  54. Pertierra LR, Hughes KA, Vega GC, Olalla-Tárraga MÁ. High resolution spatial mapping of human footprint across Antarctica and its implications for the strategic conservation of avifauna. PloS one. 2017;12(1):e0168280.
  55. Amman BR, Carroll SA, Reed ZD, Sealy TK, Balinandi S, Swanepoel R, et al. Seasonal pulses of Marburg virus circulation in juvenile Rousettus aegyptiacus bats coincide with periods of increased risk of human infection. 2012.
  56. Pourrut X, Souris M, Towner JS, Rollin PE, Nichol ST, Gonzalez J-P, et al. Large serological survey showing cocirculation of Ebola and Marburg viruses in Gabonese bat populations, and a high seroprevalence of both viruses in Rousettus aegyptiacus. BMC infectious diseases. 2009;9(1):1-10.
  57. Kuzmin IV, Schwarz TM, Ilinykh PA, Jordan I, Ksiazek TG, Sachidanandam R, et al. Innate immune responses of bat and human cells to filoviruses: commonalities and distinctions. Journal of virology. 2017;91(8):e02471-16.
  58. Lee AK, Kulcsar KA, Elliott O, Khiabanian H, Nagle ER, Jones ME, et al. De novo transcriptome reconstruction and annotation of the Egyptian rousette bat. BMC genomics. 2015;16(1):1-11.
  59. Lawrence T. The nuclear factor B pathway in inflammation. Inflammation biology group. Cold Spring Harbor Laboratory Press. 2009;1(6):1-10.
  60. Banerjee A, Rapin N, Bollinger T, Misra V. Lack of inflammatory gene expression in bats: a unique role for a transcription repressor. Sci Rep. 2017; 7 (1): 2232. PUBMED.
  61. Guivier E, Galan M, Salvador AR, Xuéreb A, Chaval Y, Olsson GE, et al. Tnf-α expression and promoter sequences reflect the balance of tolerance/resistance to Puumala hantavirus infection in European bank vole populations. Infection, Genetics and Evolution. 2010;10(8):1208-17.
  62. Kacprzyk J, Hughes GM, Palsson-McDermott EM, Quinn SR, Puechmaille SJ, O'neill LA, et al. A potent anti-inflammatory response in bat macrophages may be linked to extended longevity and viral tolerance. Acta chiropterologica. 2017;19(2):219-28.
  63. Ringholz FC, Buchanan PJ, Clarke DT, Millar RG, McDermott M, Linnane B, et al. Reduced 15-lipoxygenase 2 and lipoxin A4/leukotriene B4 ratio in children with cystic fibrosis. European Respiratory Journal. 2014;44(2):394-404.

  • تاریخ دریافت 18 تیر 1402
  • تاریخ بازنگری 14 مرداد 1402
  • تاریخ پذیرش 21 خرداد 1403