استرس اکسیداتیو و بیماری‌های انسانی: مروری

نوع مقاله : مقاله ترویجی

نویسنده

دانشگاه کاشان

چکیده

بدن انسان به هر دو نوع گونه اکسیدان (رادیکال آزاد) و آنتی اکسیدان­ها برای متابولیسم نرمال، انتقالات سیگنالی و نظم فعالیت­های سلولی احتیاج دارد. رادیکال­های آزاد می­توانند برای بدن مفید (لازم) یا مضر (سمی) باشند. در حقیقت آن­ها دارای نقش دوگانه­ای هستند. بدن انسان دارای مکانیسم آنتی اکسیدانی برای مبارزه با رادیکال­های آزاد است. وجود تعادل بین رادیکال­های آزاد و آنتی اکسیدان­ها، برای عملکرد فیزیولوژیک بدن لازم است. به هم خوردن تعادل بین تولید رادیکال­های آزاد و آنتی اکسیدان­ها، استرس اکسیداتیو نامیده می­شود. این مقاله یک مطالعه مروری است. از این رو مطالب مرتبط با موضوع، با استفاده از منابع معتبر علمی جمع آوری و مورد مطالعه قرار گرفت. استرس اکسیداتیو می­تواند غشاهای سلولی و ساختارهای مهم سلولی مانند پروتئین­ها، لیپیدها، دئوکسی ریبونوکلئوتید DNA)) و کربوهیدرات­ها را تغییر دهد. استرس اکسیداتیو یکی از عوامل مؤثر در بروز بسیاری از بیماری­ها است. در این مقاله، مروری بر آسیب­های وارده به بدن، توسط استرس اکسیداتیو و ارتباط آن با بیماری­های انسانی مانند بیماری­های قلبی و عروقی، سکته مغزی، دیابت، نفروپاتی دیابتی، پارکینسون، هانتینگتون، آلزایمر، اوتیسم، سرطان و پدیده­های دیگری مانند پیری می­پردازیم.

کلیدواژه‌ها

عنوان مقاله [English]

Oxidative Stress and Human Disease: a Review

نویسنده [English]

  • Zeynab Sadat Seyedi

چکیده [English]

Background: The human body needs both types of oxidants (free radicals) and antioxidants for normal metabolism, signal transduction mechanism, and the order of cellular activity. Free radicals can be either harmful or helpful to the body, in fact, they play a dual role as both toxic and beneficial compounds. The human body has the natural antioxidant defense mechanism to counteract the free radicals. A balance between free radicals and antioxidants is necessary for proper physiological function Oxidative stress is a phenomenon that reflects an imbalance between the production of free radicals and antioxidants.
Method: This article is a review one. The related investigations were searched from articles and reliably published texts. Different databases were explored based on appropriate keywords.
Results: Oxidative stress can seriously alter the cell membranes and other structures such as proteins, lipids, deoxyribonucleic acid (DNA) and carbohydrates. Oxidative stress is one of the most effective factors in the incidence of many diseases. The present review provides a brief overview of oxidative stress-mediated cellular damages and role of oxidative stress in the connection with human diseases such as Cardiovascular disease, Stroke, Diabetes, Diabetic Nephropathy, Parkinson, Huntington, Alzheimer, Autism, Cancer and other diseases like Aging.
Conclusion: This article reviews on the factors that cause oxidative stress in the human body and the diseases that are associated with it.

کلیدواژه‌ها [English]

  • Free radicals
  • Antioxidants
  • Oxidative Stress
  • Diseases
  • Health

استرس اکسیداتیو و بیماری­های انسانی

زینب سادات سیدی

کاشان، دانشگاه کاشان، گروه بیوتکنولوژی

چکیده

بدن انسان به هر دو نوع گونه اکسیدان (رادیکال آزاد) و آنتی اکسیدان­ها برای متابولیسم نرمال، انتقالات سیگنالی و نظم فعالیت­های سلولی احتیاج دارد. رادیکال­های آزاد می­توانند برای بدن مفید (لازم) یا مضر (سمی) باشند. در حقیقت آن­ها دارای نقش دوگانه­ای هستند. بدن انسان دارای مکانیسم آنتی اکسیدانی برای مبارزه با رادیکال­های آزاد است. وجود تعادل بین رادیکال­های آزاد و آنتی اکسیدان­ها، برای عملکرد فیزیولوژیک بدن لازم است. به هم خوردن تعادل بین تولید رادیکال­های آزاد و آنتی اکسیدان­ها، استرس اکسیداتیو نامیده می­شود. این مقاله یک مطالعه مروری است. از این رو مطالب مرتبط با موضوع، با استفاده از منابع معتبر علمی جمع آوری و مورد مطالعه قرار گرفت. استرس اکسیداتیو می­تواند غشاهای سلولی و ساختارهای مهم سلولی مانند پروتئین­ها، لیپیدها، دئوکسی ریبونوکلئوتید DNA)) و کربوهیدرات­ها را تغییر دهد. استرس اکسیداتیو یکی از عوامل مؤثر در بروز بسیاری از بیماری­ها است. در این مقاله، مروری بر آسیب­های وارده به بدن، توسط استرس اکسیداتیو و ارتباط آن با بیماری­های انسانی مانند بیماری­های قلبی و عروقی، سکته مغزی، دیابت، نفروپاتی دیابتی، پارکینسون، هانتینگتون، آلزایمر، اوتیسم، سرطان و پدیده­های دیگری مانند پیری می­پردازیم.

کلیدواژگان: آنتی اکسیدان­ها، استرس اکسیداتیو، بیماری­ها، سلامتی، رادیکال­های آزاد

نویسنده مسئول: seyedi3080@gmail.com

مقدمه

 

استرس اکسیداتیو: پیروزی رادیکال­های آزاد بر دفاع آنتی­اکسیدانی بدن و یا به عبارتی به هم خوردن تعادل بین تخریب سلولی  توسط رادیکال­های آزاد و دفاع آنتی اکسیداتی بدن، استرس اکسیداتیو نامیده می­شود. در حقیقت نوعاً به حمله­های زیستی به ارگانیزم­های بدن استرس اکسیداتیو اطلاق می­شود. بدن انسان به هر دو نوع گونه اکسیدان و آنتی اکسیدان برای متابولیسم نرمال، انتقالات سیگنالی و نظم فعالیت­های سلولی احتیاج دارد. بنابراین هر سلول شرایطی را برای ایجاد حالت هموئوستازی بین گونه­های اکسیدان و آنتی اکسیدان ایجاد می­کند. استرس اکسیداتیو ممکن است با آسیب زدن به اجزا مهم سلولی مانند پروتئین­ها، DNA و لیپیدهای غشایی باعث مرگ سلولی شود. هم­چنین استرس اکسیداتیو در فرایندهای فیزیولوژیک و پاتولوژیک مانند آسیب DNA، تکثیر، چسبندگی سلول و بقا آن دخالت دارد (1, 2).

رادیکال­های آزاد: رادیکال­های آزاد در خارجی ترین لایه ی خود دارای الکترون جفت نشده  و شدیداً واکنشگر هستند که می­توانند واکنش­های زنجیری را با برداشت یک الکترون از مولکول دیگر به منظور تکمیل لایه خارجی خود آغاز کنند و با مولکول­ها و اتم­های مجاور برای رسیدن به حالت پایدار واکنش ­دهند. آن­ها تنها زمان کوتاهی پایدار هستند. رادیکال­های آزاد به دو دسته کلی رادیکال­های فعال اکسیژن و نیتروژن تقسیم می شوند (3 و 4).

1-رادیکال­های فعال اکسیژن (Reactive Oxygen Species, ROS ) : در سیستم­های زیستی، رادیکال­های آزاد اکسیژن از مهم­ترین رادیکال­های تولید شده هستند. با توجه به ساختمان الکترونی اکسیژن، که احیای آن با افزودن یک الکترون در هر زمان مساعدت می­شود، باتولید رادیکال­های اکسیژن به آسیب سلولی می انجامد. انتقال مرحله به مرحله الکترون­ها به اکسیژن مولکولی منجر به تولید آنیون­های سوپر اکسید ( O2-)، پراکسید هیدروژن (H2O2) و نهایتاَ رادیکال­های هیدروکسیل آزاد (OH0) می­شود. از جمله منابع داخلی مانند میتوکندری، فلاوین­ها، آدرنالین ، دوپامین، پراکسی زوم­ها، نوتروفیل، ماکروفاژ، ائوزینوفیل، آنزیم­های اکسیداز، پروکسیداز و کمپلکس سیتوکروم P450، NADH و منابع خارجی مانند اشعه، پرتوهای نوری، ترکیبات شیمیایی دود سیگار و الکل در ایجاد رادیکال­های آزاد اکسیژن نقش دارند (5 و 6).

2- رادیکال های فعال نیتروژن (Reactive Nitrogen Speices, RNS ): نیتریک اکسید (7) به عنوان یک گونه­ی رادیکال­های فعال نیتروژن، از اکسیداسیون L- آرژینین به L- سیترولین توسط آنزیم نیتریک اکسید سنتتاز وابسته به NADPH تشکیل می­شود، که این رادیکال دارای قدرت انتشار بالا و هم­چنین به عنوان یک پیامبر ثانویه است. نیتریک اکسید پس از تولید با رادیکال سوپر اکسید به سرعت واکنش می­دهد ورادیکال­های قوی نیتریت (ONOO-) و هیدروکسیل را تولید می­کند (8). لازم به ذکر است که رادیکال­های آزاد  علیرغم مضر بودن، می­توانند نقش­های فیزیولوژیک مهمی را در بدن ایفا کنند. مثلا گلبول­های سفید در عمل فاگوسیتوز از رادیکال­های آزاد استفاده می­کنند و میکروب­های به دام افتاده را از بین می­برند. هم­چنین نیتریک اکساید تولیدی در سلول­های آندوتلیوم عروق خونی باعث گشادی عروق و در نتیجه کاهش فشار خون می­شوند (9).

آنتی اکسیدان­ها: آنتی اکسیدان­ها مواد احیا کننده­ای هستند که در داخل و خارج سلول یافت می­شوند و توانایی واکنش با گونه­های رادیکال آزاد  را دارند و تولید رادیکال­های آزاد توسط آن­ها کنترل می­شود (10). در واقع آنتی اکسیدان­ها مکانیسم­های دفاعی بدن در برابر رادیکال­های آزاد هستند. آنتی اکسیدان­ها نقش مهمی را در حذف رادیکال­های آزاد و در ایجاد تعادل بین واکنش­های اکسایش و کاهش دارند.

انواع آنتی اکسیدان­ها: آنتی اکسیدان­های آنزیمی مانند سوپر اکسید دیسموتاز،کاتالاز، گلوتاتیون پراکسیداز، ویتامین­های محلول در آب و چربی مانند ویتامین C و E ، مواد معدنی مانند سلنیوم، منگنز، مس و روی، پروتئین­هایی مانند آلبومین، سرولوپلاسمین، ترانسفرین، هاپتوگلوبولین، فلاونوئیدها و فیتوکمیکال­ها هستند (7 و 11)، سوپر اکسید دیسموتاز یک متالوپروتئین است که اولین آنزیم در دفاع آنتی اکسیدانی برای کاهش گونه­های اکسیژن فعال است، بدین صورت که رادیکال سوپر اکسید توسط این آنزیم با تشکیل دو ترکیب اکسیداتیو کم خطرتر پراکسید هیدروژن و اکسیژن حذف می­شود. کاتالاز فراوان­ترین آنزیم  آنتی اکسیدانی حاوی آهن است که در طی دو مرحله پراکسید هیدروژن را به آب و اکسیژن مولکولی تبدیل می­کند. گلوتاتیون پراکسیداز باعث احیا پراکسید هیدروژن و هیدروپراکسیدهای لیپیدی به آب و الکل می­شود. در طی این مرحله گلوتاتیون این آنزیم، به گلوتاتیون دی سولفید اکسید می­شود و در مرحله آخر توسط آنزیم گلوتاتیون ردوکتاز احیا می­شود (7, 12). ویتامین  Cفعال  (اسید آسکوربیک) به عنوان مهم­ترین آنتی اکسیدان محلول در آب، در سیتوزول و مایع خارج سلولی قرار دارد. این ویتامین تشخیص دهنده قوی برای پراکسید هیدروژن، گونه­های فعال اکسیژن و هیدروژن پراکسید تشکیل شده در محیط­های آبی است و به عنوان یک ماده­ی احیا کننده عمل کرده، به دهیدرو آسکوربیک اسید تبدیل می­شود. اسید آسکوربیک به عنوان دهنده­ی معادل­های احیاء کننده اکسید می­شود. در بسیاری از روند­های مشارکتی اسید آسکوربیک به طور مستقیم مشارکت ندارد بلکه برای حفظ یک کوفاکتور فلزی در حالت احیا شده لازم است. این کوفاکتور فلزی در مونو اکسیژنازها مس و در دی اکسیژنازها آهن است (13). ویتامین   E (آلفا توکفرول) با خاصیت آنتی اکسیدانی خود، اولین سد دفاعی در برابر پراکسیداسیون اسیدهای چرب اشباع نشده ی موجود در فسفولیپیدهای غشایی سلولی و تحت سلولی می باشد، این ویتامین از طریق تبدیل رادیکال آزاد اسید چرب پراکسیل به هیدروپراکسی سبب توقف انتشار آسیب ناشی از رادیکال آزاد می­شود (14).

هنگامی که تعادل بین آنتی اکسیدان­ها و رادیکال­های آزاد از بین برود، استرس اکسیداتیو ایجاد می­شود که در این صورت بیومولکول­های حیاتی بدن مانند DNA آسیب وارد شده و تجمع این آسیب­ها  باعث تغییر در انتقال پیام و بیان ژن، تغییر و جهش و در نهایت مرگ سلولی می­شود. سلول­ها با مجموعه­ای از پاسخ­های زیستی مانند توقف در چرخه سلولی، رونویسی از ژن، شروع مسیرهای انتقال و تعمیر DNA به عدم تعادل چرخه اکسیداسیون و احیا پاسخ می­دهند و این تغییرات باعث نکروز، پیری یا آپوپتوز می­شود و یا ممکن است سلول زنده مانده، تکثیر یابد (15 و 16). حمله رادیکال­های آزاد به اجزا مهم سلولی مانند لیپیدها، DNA، پروتئین و کربوهیدرات­ها  باعث تغییر در ساختار و عملکرد آن­ها می­شود (17).

لیپیدها: رادیکال­های آزاد  باعث پراکسیداسیون لیپیدهای غشایی می­شوند و با اثر بر تخریب نظم و ترتیب قرار گرفتن لایه­های لیپیدیی غشا، غیر فعال کردن رسپتورها و آنزیم­های غشایی، نفوذ پذیری غشا را افزایش می­دهند. در نتیجه پراکسیداسیون لیپیدهای آندروژن غشایی در اثر رادیکال­های آزاد، تولید محصولات سمی است که به عنوان پیامبر ثانویه در سلول رفتار می­کنند، این ترکیبات مانند malondialdehyde (MDA)، 4- hydroxynonenal (4- HNE)، انواع 2- alkenal و Isoprostanes هستند که اثرات سمی برای سلول دارند (18).

DNA : رادیکال­های آزاد، از چند راه باعث ایجاد تغییراتی در DNA می­شوند. این راه­ها عبارتند از تخریب­ بازهای سازنده ساختمان DNA، شکست رشته های تک و یا دو رشته­ای DNA ، تغییر نوکلئوتیدهای پورین و پیریمیدینی یا تغییرات باند بین قند و باز، جهش­ها، حذف یا جانشینی و کراس لینک با پروتئین است. تشکیل 8-OH-G به عنوان یکی از آسیب­های DNA به خوبی شناخته شده است، که با استرس اکسیداتیو در ارتباط است و به عنوان یک نشانگر زیستی برای شناسایی سرطان­ها است. در ناحیه پروموتر ژن­ها  شامل توالی برای اتصال عوامل رونویسی است. این نواحی غنی از بازهای GC است که می­تواند عاملی برای حمله اکسیدان ­ها باشد. تشکیل  8-OH-G در نواحی اتصال عوامل رونویسی، باعث تغییر بیان ژن­ها می­شود. علاوه بر 8-OH-G، 8,5-cyclo-2- deoxyadenosine (cyclo-dA)، هم مانع از رونویسی ژن­های دارای جعبه TATA در سلول می­شوند. جعبه TATA با پروتئین­های آغازگر رونویسی متصل می­شود و در نتیجه DNA خم می­شود و رونویسی آغاز می­شود، اما به دلیل حضور cyclo-dA اتصال جعبه TATA به پروتئین مختل می­شود (19). هم­چنین استرس اکسیداتیو باعث بی ثباتی مناطق ریز ماهواره­ای DNA می­شود. یون­های فلزی فعال ردوکس، رادیکال­های هیدروکسیل، بی ثباتی مناطق ریز ماهواره­ای را افزایش می­دهند. شکست رشته های تک DNA توسط رادیکال­های آزاد، می­تواند توسط سلول­ها تحمل شود اما شکست های دو رشته­ای DNA به وسیله اشعه­های یونیزه کننده، بر بقای سلول اثرات جبران ناپذیری دارد. متیلاسیون در جزایر CpG در DNA به عنوان یکی از مکانیسم­های اپی ژنتیک شناخته شده است که می­تواند باعث خاموش شدن ژن­ها شود. اکسیداسیون 5-متیل سیتوزین به 5-هیدروکسی متیل یوراسیل می­تواند از طریق واکنش­های deamination/oxidation تیامین یا واسطه­های 5-هیدروکسی متیل سیتوزین انجام شود (20, 21).

پروتئین­ها : اینکه ترکیبات ROS می­توانند ترکیبات سلولی را مورد هدف قرار دهند به خوبی شناخته شده است. طبق مطالعات انجام شده در این زمینه، ROSها می­توانند با چندین واحد اسید آمینه، در محیط in vitro واکنش دهند. این ترکیبات با اکسیداسیون شاخه­های جانبی اسیدهای آمینه و چارچوب اصلی پروتئین باعث آسیب در این ماکرومولکول­ها می­شوند. آنیون هیدروکسیل عامل اصلی در ایجاد اکسیداسیون پروتئین­هاست که با اکسیداسیون پیوند دی سولفید پپتیدهای سیستئین دار، باعث پیوند بین تیول پروتئین و تیول مولکول­های با وزن مولکولی کمتر مثل گلوتاتیون شده و در نهایت فعالیت پروتئین از بین می­رود. اسید آمینه­های سیستئین و متیونین در پروتئین­ها، نسبت به اکسیداسیون بیشتر حساس هستند. اکسیداسیون گروه­های سولفیدریل و رزیدوهای متیونین در پروتئین­ها باعث تغییرات در ساختار پروتئین، باز شدن پروتئین و تخریب آن نقش دارند. آنزیم­هایی که در جایگاه فعال خود فلز دارند، بیشتر در معرض اکسیداسیون هستند که باعث عدم فعالیت آنزیم می­شوند. در برخی موارد ممکن است اکسیداسیون خاصی در پروتئین ایجاد شود، برای مثال متیونین به متیونین سولفوکسید، فنیل آلانین به تیروزین، گروه­های سولفوهیدریل به باندهای دی سولفید و گروه­های کربوکسیل به زنجیره­های جانبی پروتئین­ها وارد شوند. اشعه گاما، اکسیداسیون کاتالیزورهای فلزی، HOCL و اُزُن می­توانند باعث تشکیل گروه­های کربوکسیل شوند (21).

کربوهیدرات­ها: کربوهیدرات­ها توسط رادیکال­های آزاد مانند OH0 مورد حمله قرار می­گیرند. یک پروتون به طور تصادفی توسط رادیکال آزاد OH0  از یکی از اتم­های کربن جدا می­شود و تولید یک رادیکال مرکزی کربن می­کند. این فرایند باعث شکست زنجیره کربنی در مولکول­هایی مانند هیالورونیک اسید می­شود. هم­چنین تولید اکسی رادیکال­ها، باعث فعالیت نوتروفیل­ها در فرایند التهاب در مایع سینوویال مفصلی می­شود که می تواند به آرتریت روماتوئید بیانجامد (17).

بیماری­های مرتبط با استرس اکسیداتیو: بسیاری از بیماری­های انسان بر اثر استرس اکسیداتیو به وجود آمده یا اینکه خود بیماری باعث پدید آمدن استرس اکسیداتیو می­شود. در ادامه به ارتباط استرس اکسیداتیو با برخی از بیماری­های انسانی می­پردازیم.

بیماری­های قلیی و عروقی: تکثیر و التهاب عروق با هم رابطۀ نزدیکی دارند. تکثیر بیش از حد سلول­های عروقی نقش مهمی را در آسیب بیماری انسداد عروقی دارد. رادیکال­های آزاد نقش برجسته­ای در ایجاد بیماری قلبی و عروقی دارند. ترکیبات ROS، منجر به اکسیداسیون لیپو پروتئین­های با چگالی کم می­شوند، که این خود باعث تجمع پلاک­ها شده و کلید اصلی در آسیب زایی آترواسکلروز است. اکسیداسیون LDL، منجر به اختلال عملکرد سلول­های آندوتلیال شده و می­تواند باعث رشد، مرگ و آپوپتوز سلول شود. بنابراین رادیکال­های آزاد در نارسایی احتقانی قلب دخالت دارند (22).

سکته مغزی: بیماری­های عروقی مغز به عنوان شایع­ترین اختلال ناتوان کننده نورولوژیک در جهان است (23). در بیماران دچار سکته مغزی و مرگ مغزی عصبی، میزان رادیکال­های آزاد ناشی از منابع مختلف از جمله گزانتنین اکسیداز، سیکلواکسیژناز، التهاب سلول­ها و میتوکندری، افزایش می­یابد. زنجیره انتقال الکترون میتوکندری، در جریان ایسکمی و رپریفیوژن و هم­چنین سایر منابع تولید کننده رادیکال آزاد تغییر می­کند. بیان شده است که نیتریت اکسید ایجاد شده در آندوتلیوم عروق خونی در جریان ایسکمی مغزی، می­تواند باعث تولید رادیکال­های آزاد شود. سوپر اکسید و هیددروکسیل تولید شده با لیپیدهای غیر اشباع غشای سلولی واکنش داده و تولید رادیکال­های پراکسید لیپید، هیدروپراکسید لیپید و محصولاتی مانند  مالون دی آلدئید می­کند. تراکم سلول­های خونی مانند نوتروفیل­ها، مونوسیت­ها و ماکروفاژها که در جریان رپریفیوژن رخ می­دهد هم می­تواند استرس اکسیداتیو را بیشتر تحریک کند (22, 24).

دیابت: دیابت شیرین به عنوان یکی از شایع­ترین اختلالات متابولیسم شناخته شده است. این بیماری با افزایش قند خون، اختلال در متابولیسم کربوهیدرات­ها، چربی­ها، پروتئین­ها و کمبود نسبی یا مطلق انسولین همراه است، در جهان 2/5-3 درصد از مردم دچار بیماری دیابت هستند. دیابت نوع 2 بیش از 90 درصد از افراد دیابتی را تشکیل می­دهد (25, 26). استرس اکسیداتیو می­تواند در روند سرعت بخشیدن به عوارض بالینی افراد مبتلا به دیابت نوع 2 ارتباط داشته باشد. در طی متابولیسم هوازی، رادیکال­های آزاد تولید می­شوند و در روند کشمکش بین رادیکال­های آزاد و سیستم آنتی اکسیدانی بدن، ممکن است، سطح آنتی اکسیدان­ها کاهش یابد و در نتیجه پاکسازی ناقص رادیکال­های آزاد، لیپیدها، قندها، پروتئین­ها و اسیدهای نوکلئیک اکسیده شوند که در نهایت این عوامل باعث پیامدهای گسترده پاتولوژیک در دیابت شود (27). اتواکسیداسیون قندها یکی دیگر از عوامل دیابت است که  باعث ایجاد استرس اکسیداسیون می­شود. ترکیباتی با ساختمان آلفا – هیدروکسی آلدئیدی (مثل گلوکز) می­توانند به فرم انولی در آمده و با احیای عناصر واسطه و سپس اکسیژن باعث تولید رادیکال اکسیژن گردند. هم چنین بر اثر افزایش گلوکز خون با اتصال قند به پروتئین­ها، ترکیباتی پدید می آیندکه در تولید رادیکال­های آزاد نقش دارند. هم­چنین در اثر اختلال در میزان تولید NADPH، سطح گلوتاتیون احیا کاهش یافته و به دنبال آن فعال شدن راه پلی یال اتفاق می­افتد، که می­تواند باعث کاهش ظرفیت آنتی اکسیدانی شود .

نفروپاتی (آسیب کلیه) دیابتی: آسیب کلیه دیابتی یک عارضه جدی دیابت شیرین است که در کشورهای توسعه یافته گسترش پیدا کرده است. استرس اکسیداتیو و عوامل التهابی نقش مهمی را در توسعه و پیشرفت نفروپاتی در بیماران دیابتی دارند (28). قشر مغز و هیوکامپ بیشتر از سایر مناطق مغز دچار استرس اکسیداتیو و پراکسیداسیون لیپیدی ناشی از هیپرگلیسمی می­شوند. هیپر گلیسمی از طریق مکانیسم­های آنزیمی و غیر آنزیمی و با تولید بیش از حد رادیکال­های آزاد اکسیژن باعث القای استرس اکسیداتیو می­شود و به دنبال آن با افزایش انواع رادیکال­های آزاد، مرگ برنامه ریزی شده سلولی ایجاد می­شود که خود باعث مرگ نورون­ها در مغز می­شود. هم­چنین با افزایش سیتوکاین­های التهابی در مغز، نورون­ها آسیب می­بینند (29, 30) و از طرفی دیگر با پراکسیده شدن لیپیدها، انواعی از میانجی­های عصبی مانند گلوتامات، سیتوکروم C و افزایش کلسیم داخل سلولی منجر به آسیب و تخریب نورون­ها می­شود. در نهایت هیپرگلیسمی مزمن باعث آسیب در کلیه می­شود و به دنبال آن با افزایش اوره خون عملکرد سلول­های عصبی مغز تاثیر گرفته و باعث اختلال در اعمال شناختی می­شود (31, 32).

بیماری­های تحلیل برنده عصبی: استرس اکسیدایو با بیماری­هایی که با تحلیل سیستم عصبی همراه هستند ارتباط دارد؛ این بیماری­ها شامل پارکینسون، هانتینگتون و آلزایمر هستند. بیماری­های تحلیل برنده عصبی بر بخش­های مختلف مغز تاثیر می­گذارند. تغییر عملکرد میتوکندری، آسیب به واسطه استرس اکسیداتیو، وجود غیر طبیعی پروتئین­ها و پروتئازوم­ها، تغییر متابولیسم آهن، التهاب و مرگ نورون­ها از جمله مواردی هستند که در این بیماری­ها اتفاق می­افتد. عدم حذف پروتئین­های اکسید شده توسط پروتئازوم­ها منجر به تجمع غیر طبیعی پروتئین در سلول شده که تولید گونه­های واکنشگر اکسیژن را به دنبال دارد. این رادیکال­های آزاد می­توانند موجب آسیب به میتوکندری، افزایش میزان یون کلسیم، مهار فعالیت پروتئازوم و در نهایت تخریب و مرگ نورون­ها می­شوند.

پارکینسون: بیماری پارکینسون بعد از آلزایمر یکی از شایع­ترین بیماری نورودژنراتیو است. لرزش در حالت استراحت، کندی حرکت (Bradykinesia)، سختی عضلات و سختی در شروع حرکت از نشانه­های بارز این بیماری و عامل اختلالات حرکتی و تخریب­گر در سیستم عصبی است (33). عواملی مانند استرس اکسیداتیو، تخریب DNA، کاهش گلوتاتیون و افزایش پراکسیداسیون لیپیدی در ایجاد این بیماری نقش دارند. استرس اکسیداتیو علاوه بر تخریب نورون­های دوپامینرژیک، در عملکرد فسفریلاسیون اکسیداتیو اختلال ایجاد کرده و باعث کاهش انرژی و مرگ سلول می­شود (34, 35). یکی از عوامل ژنتیکی موثر در ایجاد این بیماری جهش در ژن PARK2 است که پروتئین پارکین را رمزگذاری می کند. این پروتئین یکی از اجزا کمپلکس یوبی کوئیتین E3 لیگاز است که در مسیر پروتئازوم نقش دارد. بسیاری بر این باورند که تغییرات در این ژن باعث استرس اکسیداتیو می­شود. هم­چنین کمبود این پروتئین به دلیل استرس اکسیداتیو، موجب آسیب به میتوکندری و در نهایت تحلیل عصبی می­شود.  با کاهش یوبی کوئیناسیون عامل سرکوبگر رونویسی میزان آن بالا رفته، موجب کاهش بیان مولکول تنظیم کننده عملکرد میتوکندری می­شود. با ایجاد نقص در مسیر پیام­رسانی این مولکول مهم، میتوکندری دچار نقص عملکرد شده و در نهایت تحلیل عصبی روی می­دهد (36, 37).  

بیماری هانتینگتون: این بیماری نسبتا نادر بوده و ارث اتوزومی بارز دارد. ویژگی­های بالینی آن شامل اختلالات شناختی، حرکتی و روانی است. اخیرا آسیب­های القا شده به دلیل استرس اکسیداتیو در این بیماران بیشتر مورد توجه قرار گرفته است، افزایش تکرارهای سه نوکلئوتیدی CAG در ژن کد کننده پروتئین هانتینگین (Htt) است که باعث تغییر شکل فضایی پروتئین شده و نهایتاً در سیتوپلاسم و هسته تجمع می­یابد (38). این پروتئین جهش یافته با اتصال به غشای خارجی میتوکندری موجب اختلال در کمپلکس­های I و II شده، بدین ترتیب با تولید رادیکال­های آزاد، سبب مختل نمودن تولید ATP می­شود. هم­چنین این ژن جهش یافته در استقرار میتوکندری درون آکسون نیز نقش ایفا کرده و باعث اختلال در قرارگیری میتوکندری­ها می­شود (36).

آلزایمر: این بیماری نورودژنراتیو پیش رونده است که باعث از دست رفتن یکپارچگی نورون­ها، از بین رفتن نورون­ها و سیناپس­ها و در نهایت اختلال حافظه و کاهش شناخت می­شود (39). پروتئین­های پیش ساز آلزایمر در خارج سلول توسط آنزیم­های بتا و گاما سکرتاز تحت پردازش و برش قرار گرفته و باعث به وجود آمدن ساختاری به نام پلاک­های بتا آمیلوئیدی می­شود. این پلاک­ها موجب هیپرفسفریلاسیون پروتئینی به نام tau می­شوند. این پروتئین در داخل نورون­ها در سازماندهی میکروتوبول­ها و شکل­دهی سلول نقش دارد. با فسفریله شدن، این پروتئین از میکروتوبول­ها جدا شده و درون سلول تجمع می­یابد. تجمع این پروتئین­ها  به همراه پلاک­های بتا آمیلوئیدی یکی از عوامل ایجاد آلزایمر است. مطالعات نشان داده­اند که پلاک­های بتا آمیلوئیدی باعث القای استرس اکسیداتیو می­شود (40). بدین صورت که تجمع پلاک­های بتا آمیلوئیدی می­تواند با اکسیداسیون زنجیره­های جانبی کربوهیدرات لیپیدهای غشایی شده، که این امر تجزیه ساختار طبیعی غشای سلولی را در پی داشته و در نهایت باعث تخریب و لیز سلولی می­شود (41).

اوتیسم: اوتیسم یک اختلال رشد است که در سه سال اول زندگی ظاهر می­شود. این بیماری با تاثیر بر روی مغز کودک، رفتارهای اجتماعی و مهارت ارتباط بر قرار کردن را مختل می­کند. فاکتورهای محیطی و ژنتیکی نقش مهمی در بروز این بیماری دارند. استرس اکسیداتیو به عنوان میانجی بین دو عامل محیط و ژنتیک در بروز این بیماری نقش مهمی دارد (42). با توجه به اینکه مغز کودکان در مقایسه با بزرگسالان دارای ظرفیت آنتی اکسیدانی کمتری است، بیشتر در معرض استرس اکسیداتیو قرار می­گیرند. به طور کلی مغز به دلیل نیاز به مقادیر بالای لیپید، آهن و انرژی و هم­چنین ظرفیت آنتی اکسیدانی کمتر برای خنثی کردن رادیکال­های آزاد، در برابر استرس اکسیداتیو آسیب پذیرتر است (1 و 43). ازجمله دلایل ایجاد استرس اکسیداتیو در بیماران اوتیسمی، افزایش میزان 8- هیدروکسی گوانوزین در سطح DNA (44)، افزایش 3- نیترو تیروزین در سطح پروتئین­ها و  در نهایت از دست دادن عملکرد پروتئین و تجمع و تجزیه آن­ها (45)؛ کاهش سطح ترانسفرین و سرولوپلاسمین که در نتیجه آن متابولیسم غیر طبیعی آهن و مس در پاتولوژی اوتیسم نقش دارد (46).

سرطان: ترکیبات ROS به دلیل تعامل و واکنش رادیکال­های آزاد با DNA می­توانند باعث فعال شدن مراحل آغازی، پیشبرد و پیشرفت مواد سرطان زا شوند. این ترکیبات با اثر تخریب و آسیب که بر روی اجزا DNA مانند بازها و قندهای دئوکسی ریبوز دارند، باعث جهش در ژن­ها شده و ایجاد سرطان می­کنند  (47 و 48). نتیجۀ این جهش­ها، تبدیل پروتوانکوژن به انکوژن­ها و تغییر بیان آن­ها است که منجر به افزایش تکثیر سلولی و در نهایت تبدیل یک سلول عادی به یک سلول تکثیر شونده بدخیم می­شود. رادیکال­های آزاد با اثر بر القای رونویسی، القای مسیرهای انتقال پیام، ایجاد خطا در همانندسازی و عدم ثبات ژنتیکی در ایجاد سرطان نقش دارند. اگرچه انواعی از سرطان­ها وجود دارد، اما یک ارتباط مستقیم بین سایز تومور خوش­خیم و مقدار تولیدات DNA اکسید شده ( 8- اکسو گوانین)، وجود دارد. درک این فرایند از نظر تبدیل تومور خوش­خیم به بدخیم حائز اهمیت است. در سلول­های سرطانی، سطح بالایی از استرس اکسیداتیو می­تواند آپوپتوز و یا حتی نکروز را ایجاد کند در حالی که سطح پایین استرس اکسیداتیو می­تواند نقش تحریکی در تقسیم سلولی و پیشبرد رشد تومور ایفا کند. هم­چنین رادیکال­های آزاد می­توانند باعث پراکسیداسیون غشای سلولی شوند. متابولیت­های حاصل از پراکسیده شد لیپیدها، مالون دی آلدئید، 4- هیدروکسی نونئال و آکرولین می­باشند که با اتصال به پروتئین­ها و تغییر در عملکرد آن­ها موجب مهار آنزیمی و تغییر در ساختار گیرنده سلولی شده و در نهایت ایجاد سرطان می­کند (22 و 49).

پیری: در رابطه با تئوری فرایند پیری، نظریه­های زیادی وجود دارد. یکی از برجسته­ترین نظریه­های پیری، نظریه رادیکال­ آزاد است که عموماً پذیرفته شده است (50). این نظریه با توجه با افزایش رادیکال­های آزاد و آسیب­های آن با افزایش سن و پیری پشیتیبانی و حمایت می­شود. این فرضیه بیان می­کند که رادیکال­های آزاد در بدن باعث آسیب اکسیداتیو به اجزا سلولی می­شود که در نتیجه آن تغییر در عملکرد سلول، آسیب بافتی و عملکرد اندام­ها می­شود و در نهایت منجر به مرگ می­شود. هم­چنین این فرضیه با توجه به فرضیه رابطه معکوس میزان متابولیسم و طول عمر نیز حمایت و پشتیبانی می­شود (51, 52). هم­چنین این تئوری به وسیله شواهد تجربی که نشان می­دهد با افزایش سن آسیب اکسیداتیو به DNA، پروتئین و لیپیدها افزایش می­یابد، نیز حمایت و پشتیبانی می­شود. بنابراین رادیکال­های آزاد که باعث ایجاد استرس اکسیداتیو می­شود با بالا رفتن سن افزایش یافته و زمینه ایجاد بیماری­های دیگر را نیز فراهم می­کند (53).

  1. Ono H, Sakamoto A, Sakura N. Plasma total glutathione concentrations in healthy pediatric and adult subjects. Clinica chimica acta. 2001;312(1):227-9.
  2. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. Journal of gerontology. 1956;11(3):298-300.
  3. Aghadavod E, Nasri H. What are the molecular mechanisms of oxidant and antioxidant compounds? Annals of Research in Antioxidants. 2016;1(1).
  4. Poljsak B, Šuput D, Milisav I. Achieving the balance between ROS and antioxidants: when to use the synthetic antioxidants. Oxidative medicine and cellular longevity. 2013;2013.
  5. Salmaninejad A KP, Shakoori A. Oxidative stress: development and progression of breast cancer. Tehran University Medical Journal. 2017;75:1-9.
  6. Halliwell B. How to characterize a biological antioxidant. Free radical research communications. 1990;9(1):1-32.
  7. Gomes EC, Silva AN, Oliveira MRd. Oxidants, antioxidants, and the beneficial roles of exercise-induced production of reactive species. Oxidative medicine and cellular longevity. 2012;2012.
  8. Stamler JS, Singel DJ, Loscalzo J. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms. SCIENCE-NEW YORK THEN WASHINGTON-. 1992;258:1898-.
  9. Soleimani H, Ranjbar A, Baeeri M, Mohammadirad A, Khorasani R, Yasa N, et al. Rat plasma oxidation status after Nigella sativa L. botanical treatment in CCL4-treated rats. Toxicology mechanisms and methods. 2008;18(9):725-31.
  10. Blokhina O, Virolainen E, Fagerstedt KV. Antioxidants, oxidative damage and oxygen deprivation stress: a review. Annals of botany. 2003;91(2):179-94.
  11. Mak S, Newton GE. The oxidative stress hypothesis of congestive heart failure: radical thoughts. Chest. 2001;120(6):2035-46.
  12. Aldini G, Yeum K-J, Niki E, Russell RM. Biomarkers for antioxidant defense and oxidative damage: John Wiley & Sons; 2011.
  13. Jourkesh M, Sadri I, Sahranavard A, Ojagi11 A, Dehganpoori M. The Effects of two different doses of Antioxidant Vitamin C supplementation on bioenergetics index in male college student. Journal of American Science. 2011;7(6).
  14. Najafzadeh H, Razijalali M, Morovvati H, Navvabi L. Evaluation the effect of cimetidine, estradiol and vitamin E on myoglobinuric renal toxicity in rats. Am Eurasian J Toxicol Sci. 2011;3(3):177-83.
  15. Rahman T, Hosen I, Islam MT, Shekhar HU. Oxidative stress and human health. Advances in Bioscience and Biotechnology. 2012;3(07):997.
  16. Tan S, Wood M, Maher P. Oxidative stress induces a form of programmed cell death with characteristics of both apoptosis and necrosis in neuronal cells. Journal of neurochemistry. 1998;71(1):95-105.
  17. Sharma N. Free radicals, antioxidants and disease. Biology and Medicine. 2014;6(3):1.
  18. Devasagayam T, Boloor K, Ramasarma T. Methods for estimating lipid peroxidation: an analysis of merits and demerits. Indian journal of biochemistry & biophysics. 2003;40(5):300-8.
  19. Marietta C, Gulam H, Brooks P. A single 8, 5′-cyclo-2′-deoxyadenosine lesion in a TATA box prevents binding of the TATA binding protein and strongly reduces transcription in vivo. DNA repair. 2002;1(11):967-75.
  20. Jackson AL, Chen R, Loeb LA. Induction of microsatellite instability by oxidative DNA damage. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1998;95(21):12468-73.
  21. Birben E, Sahiner UM, Sackesen C, Erzurum S, Kalayci O. Oxidative stress and antioxidant defense. World Allergy Organization Journal. 2012;5(1):9.
  22. Al-Dalaen S, Al-Qtaitat A. Review article: oxidative stress versus antioxidants. American journal of bioscience and bioengineering. 2014;2(5):60-71.
  23. Cherubini A, Ruggiero C, Polidori MC, Mecocci P. Potential markers of oxidative stress in stroke. Free Radical Biology and Medicine. 2005;39(7):841-52.
  24. Ozkul A, Akyol A, Yenisey C, Arpaci E, Kiylioglu N, Tataroglu C. Oxidative stress in acute ischemic stroke. Journal of Clinical Neuroscience. 2007;14(11):1062-6.
  25. Soleiman FA, Pahlavani N, Rasad H, Sadeghi O, Gohari MR. The Relationship between Inflammation, Oxidative Stress, and Metabolic Risk Factors in Type 2 Diabetic Patients. Iranian Journal of Diabetes & Obesity (IJDO). 2013;5(4).
  26. Mahmoodnia L, Aghadavod E, Beigrezaei S, Rafieian-Kopaei M. An update on diabetic kidney disease, oxidative stress and antioxidant agents. Journal of renal injury prevention. 2017;6(2):153.
  27. Nourooz-Zadeh J, Hafizi GA, Khadem Ansari MH, Kayvan Pajoh K. Oxidative stress indecies in uncomplicated type 2 diabetic patients. Scientific Journal of Kurdistan University of Medical Sciences. 2006;11(2):22-8.
  28. Aghadavod E, Khodadadi S, Baradaran A, Nasri P, Bahmani M, Rafieian-Kopaei M. Role of oxidative stress and inflammatory factors in diabetic kidney disease. KIDNEY DISEASES. 2016.
  29. Zenker J, Ziegler D, Chrast R. Novel pathogenic pathways in diabetic neuropathy. Trends in neurosciences. 2013;36(8):439-49.
  30. Maritim A, Sanders a, Watkins J, 3rd. Diabetes, oxidative stress, and antioxidants: a review. Journal of biochemical and molecular toxicology. 2003;17(1):24-38.
  31. Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin MT, Mazur M, Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. The international journal of biochemistry & cell biology. 2007;39(1):44-84.
  32. Gandhi S, Abramov AY. Mechanism of oxidative stress in neurodegeneration. Oxidative medicine and cellular longevity. 2012;2012.
  33. Jankovic J, Aguilar LG. Current approaches to the treatment of Parkinson’s disease. Neuropsychiatric disease and treatment. 2008;4(4):743.
  34. Schwarting R, Huston J. Behavioral and neurochemical dynamics of neurotoxic meso-striatal dopamine lesions. Neurotoxicology. 1997;18(3):689-708.
  35. Dauer W, Przedborski S. Parkinson's disease: mechanisms and models. Neuron. 2003;39(6):889-909.
  36. Moszczynska A, Yamamoto BK. Methamphetamine oxidatively damages parkin and decreases the activity of 26S proteasome in vivo. Journal of neurochemistry. 2011;116(6):1005-17.
  37. Siddiqui A, Rane A, Rajagopalan S, Chinta SJ, Andersen JK. Detrimental effects of oxidative losses in parkin activity in a model of sporadic Parkinson's disease are attenuated by restoration of PGC1alpha. Neurobiology of disease. 2016;93:115-20.
  38. Mota SI, Costa RO, Ferreira IL, Santana I, Caldeira GL, Padovano C, et al. Oxidative stress involving changes in Nrf2 and ER stress in early stages of Alzheimer's disease. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. 2015;1852(7):1428-41.
  39. Waltz JA, Knowlton BJ, Holyoak KJ, Boone KB, Back-Madruga C, McPherson S, et al. Relational integration and executive function in Alzheimer's disease. Neuropsychology. 2004;18(2):296.
  40. Ahmadi J, Jahanbazi Jahan Abad A, Barahimi A, Atashi A. Introduction of Long Non-Coding RNAs as Novel Biomarkers in Central Nervous System Disorders. The Neuroscience Journal of Shefaye Khatam. 2015;3(3):98-112.
  41. Völkel W, Sicilia T, Pähler A, Gsell W, Tatschner T, Jellinger K, et al. Increased brain levels of 4-hydroxy-2-nonenal glutathione conjugates in severe Alzheimer's disease. Neurochemistry international. 2006;48(8):679-86.
  42. Chaste P, Leboyer M. Autism risk factors: genes, environment, and gene-environment interactions. Dialogues in clinical neuroscience. 2012;14(3):281.
  43. Perry SW, Norman JP, Litzburg A, Gelbard HA. Antioxidants are required during the early critical period, but not later, for neuronal survival. Journal of neuroscience research. 2004;78(4):485-92.
  44. Melnyk S, Fuchs GJ, Schulz E, Lopez M, Kahler SG, Fussell JJ, et al. Metabolic imbalance associated with methylation dysregulation and oxidative damage in children with autism. Journal of autism and developmental disorders. 2012;42(3):367-77.
  45. Ghezzi P, Bonetto V. Redox proteomics: identification of oxidatively modified proteins. Proteomics. 2003;3(7):1145-53.
  46. McGinnis WR. Oxidative stress in autism. Alternative Therapies in Health and Medicine. 2004;10(6):22.
  47. Dizdaroglu M, Jaruga P, Birincioglu M, Rodriguez H. Free radical-induced damage to DNA: mechanisms and measurement 1, 2. Free Radical Biology and Medicine. 2002;32(11):1102-15.
  48. Klaunig JE, Kamendulis LM. The role of oxidative stress in carcinogenesis. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44:239-67.
  49. Rao CSS, Kumari DS. Changes in plasma lipid peroxidation and the antioxidant system in women with breast cancer. International Journal of Basic and Applied Sciences. 2012;1(4):429-38.
  50. Harraan D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. 1955.
  51. Sohal RS, Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging. Science (New York, NY). 1996;273(5271):59.
  52. Ku H-H, Brunk UT, Sohal RS. Relationship between mitochondrial superoxide and hydrogen peroxide production and longevity of mammalian species. Free Radical Biology and Medicine. 1993;15(6):621-7.
  53. Kowald A, KIRKWOOD TB. Accumulation of defective mitochondria through delayed degradation of damaged organelles and its possible role in the ageing of post-mitotic and dividing cells. Journal of theoretical biology. 2000;202(2):145-60.
  • تاریخ دریافت: 23 مهر 1399
  • تاریخ بازنگری: 23 اردیبهشت 1400
  • تاریخ پذیرش: 12 آذر 1400
  • تاریخ اولین انتشار: 24 بهمن 1400