نوع مقاله : مقاله ترویجی
نویسنده
دانشگاه کاشان
چکیده
بدن انسان به هر دو نوع گونه اکسیدان (رادیکال آزاد) و آنتی اکسیدانها برای متابولیسم نرمال، انتقالات سیگنالی و نظم فعالیتهای سلولی احتیاج دارد. رادیکالهای آزاد میتوانند برای بدن مفید (لازم) یا مضر (سمی) باشند. در حقیقت آنها دارای نقش دوگانهای هستند. بدن انسان دارای مکانیسم آنتی اکسیدانی برای مبارزه با رادیکالهای آزاد است. وجود تعادل بین رادیکالهای آزاد و آنتی اکسیدانها، برای عملکرد فیزیولوژیک بدن لازم است. به هم خوردن تعادل بین تولید رادیکالهای آزاد و آنتی اکسیدانها، استرس اکسیداتیو نامیده میشود. این مقاله یک مطالعه مروری است. از این رو مطالب مرتبط با موضوع، با استفاده از منابع معتبر علمی جمع آوری و مورد مطالعه قرار گرفت. استرس اکسیداتیو میتواند غشاهای سلولی و ساختارهای مهم سلولی مانند پروتئینها، لیپیدها، دئوکسی ریبونوکلئوتید DNA)) و کربوهیدراتها را تغییر دهد. استرس اکسیداتیو یکی از عوامل مؤثر در بروز بسیاری از بیماریها است. در این مقاله، مروری بر آسیبهای وارده به بدن، توسط استرس اکسیداتیو و ارتباط آن با بیماریهای انسانی مانند بیماریهای قلبی و عروقی، سکته مغزی، دیابت، نفروپاتی دیابتی، پارکینسون، هانتینگتون، آلزایمر، اوتیسم، سرطان و پدیدههای دیگری مانند پیری میپردازیم.
کلیدواژهها
عنوان مقاله [English]
Oxidative Stress and Human Disease: a Review
نویسنده [English]
چکیده [English]
Background: The human body needs both types of oxidants (free radicals) and antioxidants for normal metabolism, signal transduction mechanism, and the order of cellular activity. Free radicals can be either harmful or helpful to the body, in fact, they play a dual role as both toxic and beneficial compounds. The human body has the natural antioxidant defense mechanism to counteract the free radicals. A balance between free radicals and antioxidants is necessary for proper physiological function Oxidative stress is a phenomenon that reflects an imbalance between the production of free radicals and antioxidants.
Method: This article is a review one. The related investigations were searched from articles and reliably published texts. Different databases were explored based on appropriate keywords.
Results: Oxidative stress can seriously alter the cell membranes and other structures such as proteins, lipids, deoxyribonucleic acid (DNA) and carbohydrates. Oxidative stress is one of the most effective factors in the incidence of many diseases. The present review provides a brief overview of oxidative stress-mediated cellular damages and role of oxidative stress in the connection with human diseases such as Cardiovascular disease, Stroke, Diabetes, Diabetic Nephropathy, Parkinson, Huntington, Alzheimer, Autism, Cancer and other diseases like Aging.
Conclusion: This article reviews on the factors that cause oxidative stress in the human body and the diseases that are associated with it.
کلیدواژهها [English]
استرس اکسیداتیو و بیماریهای انسانی
زینب سادات سیدی
کاشان، دانشگاه کاشان، گروه بیوتکنولوژی
چکیده
بدن انسان به هر دو نوع گونه اکسیدان (رادیکال آزاد) و آنتی اکسیدانها برای متابولیسم نرمال، انتقالات سیگنالی و نظم فعالیتهای سلولی احتیاج دارد. رادیکالهای آزاد میتوانند برای بدن مفید (لازم) یا مضر (سمی) باشند. در حقیقت آنها دارای نقش دوگانهای هستند. بدن انسان دارای مکانیسم آنتی اکسیدانی برای مبارزه با رادیکالهای آزاد است. وجود تعادل بین رادیکالهای آزاد و آنتی اکسیدانها، برای عملکرد فیزیولوژیک بدن لازم است. به هم خوردن تعادل بین تولید رادیکالهای آزاد و آنتی اکسیدانها، استرس اکسیداتیو نامیده میشود. این مقاله یک مطالعه مروری است. از این رو مطالب مرتبط با موضوع، با استفاده از منابع معتبر علمی جمع آوری و مورد مطالعه قرار گرفت. استرس اکسیداتیو میتواند غشاهای سلولی و ساختارهای مهم سلولی مانند پروتئینها، لیپیدها، دئوکسی ریبونوکلئوتید DNA)) و کربوهیدراتها را تغییر دهد. استرس اکسیداتیو یکی از عوامل مؤثر در بروز بسیاری از بیماریها است. در این مقاله، مروری بر آسیبهای وارده به بدن، توسط استرس اکسیداتیو و ارتباط آن با بیماریهای انسانی مانند بیماریهای قلبی و عروقی، سکته مغزی، دیابت، نفروپاتی دیابتی، پارکینسون، هانتینگتون، آلزایمر، اوتیسم، سرطان و پدیدههای دیگری مانند پیری میپردازیم.
کلیدواژگان: آنتی اکسیدانها، استرس اکسیداتیو، بیماریها، سلامتی، رادیکالهای آزاد
نویسنده مسئول: seyedi3080@gmail.com
مقدمه
استرس اکسیداتیو: پیروزی رادیکالهای آزاد بر دفاع آنتیاکسیدانی بدن و یا به عبارتی به هم خوردن تعادل بین تخریب سلولی توسط رادیکالهای آزاد و دفاع آنتی اکسیداتی بدن، استرس اکسیداتیو نامیده میشود. در حقیقت نوعاً به حملههای زیستی به ارگانیزمهای بدن استرس اکسیداتیو اطلاق میشود. بدن انسان به هر دو نوع گونه اکسیدان و آنتی اکسیدان برای متابولیسم نرمال، انتقالات سیگنالی و نظم فعالیتهای سلولی احتیاج دارد. بنابراین هر سلول شرایطی را برای ایجاد حالت هموئوستازی بین گونههای اکسیدان و آنتی اکسیدان ایجاد میکند. استرس اکسیداتیو ممکن است با آسیب زدن به اجزا مهم سلولی مانند پروتئینها، DNA و لیپیدهای غشایی باعث مرگ سلولی شود. همچنین استرس اکسیداتیو در فرایندهای فیزیولوژیک و پاتولوژیک مانند آسیب DNA، تکثیر، چسبندگی سلول و بقا آن دخالت دارد (1, 2).
رادیکالهای آزاد: رادیکالهای آزاد در خارجی ترین لایه ی خود دارای الکترون جفت نشده و شدیداً واکنشگر هستند که میتوانند واکنشهای زنجیری را با برداشت یک الکترون از مولکول دیگر به منظور تکمیل لایه خارجی خود آغاز کنند و با مولکولها و اتمهای مجاور برای رسیدن به حالت پایدار واکنش دهند. آنها تنها زمان کوتاهی پایدار هستند. رادیکالهای آزاد به دو دسته کلی رادیکالهای فعال اکسیژن و نیتروژن تقسیم می شوند (3 و 4).
1-رادیکالهای فعال اکسیژن (Reactive Oxygen Species, ROS ) : در سیستمهای زیستی، رادیکالهای آزاد اکسیژن از مهمترین رادیکالهای تولید شده هستند. با توجه به ساختمان الکترونی اکسیژن، که احیای آن با افزودن یک الکترون در هر زمان مساعدت میشود، باتولید رادیکالهای اکسیژن به آسیب سلولی می انجامد. انتقال مرحله به مرحله الکترونها به اکسیژن مولکولی منجر به تولید آنیونهای سوپر اکسید ( O2-)، پراکسید هیدروژن (H2O2) و نهایتاَ رادیکالهای هیدروکسیل آزاد (OH0) میشود. از جمله منابع داخلی مانند میتوکندری، فلاوینها، آدرنالین ، دوپامین، پراکسی زومها، نوتروفیل، ماکروفاژ، ائوزینوفیل، آنزیمهای اکسیداز، پروکسیداز و کمپلکس سیتوکروم P450، NADH و منابع خارجی مانند اشعه، پرتوهای نوری، ترکیبات شیمیایی دود سیگار و الکل در ایجاد رادیکالهای آزاد اکسیژن نقش دارند (5 و 6).
2- رادیکال های فعال نیتروژن (Reactive Nitrogen Speices, RNS ): نیتریک اکسید (7) به عنوان یک گونهی رادیکالهای فعال نیتروژن، از اکسیداسیون L- آرژینین به L- سیترولین توسط آنزیم نیتریک اکسید سنتتاز وابسته به NADPH تشکیل میشود، که این رادیکال دارای قدرت انتشار بالا و همچنین به عنوان یک پیامبر ثانویه است. نیتریک اکسید پس از تولید با رادیکال سوپر اکسید به سرعت واکنش میدهد ورادیکالهای قوی نیتریت (ONOO-) و هیدروکسیل را تولید میکند (8). لازم به ذکر است که رادیکالهای آزاد علیرغم مضر بودن، میتوانند نقشهای فیزیولوژیک مهمی را در بدن ایفا کنند. مثلا گلبولهای سفید در عمل فاگوسیتوز از رادیکالهای آزاد استفاده میکنند و میکروبهای به دام افتاده را از بین میبرند. همچنین نیتریک اکساید تولیدی در سلولهای آندوتلیوم عروق خونی باعث گشادی عروق و در نتیجه کاهش فشار خون میشوند (9).
آنتی اکسیدانها: آنتی اکسیدانها مواد احیا کنندهای هستند که در داخل و خارج سلول یافت میشوند و توانایی واکنش با گونههای رادیکال آزاد را دارند و تولید رادیکالهای آزاد توسط آنها کنترل میشود (10). در واقع آنتی اکسیدانها مکانیسمهای دفاعی بدن در برابر رادیکالهای آزاد هستند. آنتی اکسیدانها نقش مهمی را در حذف رادیکالهای آزاد و در ایجاد تعادل بین واکنشهای اکسایش و کاهش دارند.
انواع آنتی اکسیدانها: آنتی اکسیدانهای آنزیمی مانند سوپر اکسید دیسموتاز،کاتالاز، گلوتاتیون پراکسیداز، ویتامینهای محلول در آب و چربی مانند ویتامین C و E ، مواد معدنی مانند سلنیوم، منگنز، مس و روی، پروتئینهایی مانند آلبومین، سرولوپلاسمین، ترانسفرین، هاپتوگلوبولین، فلاونوئیدها و فیتوکمیکالها هستند (7 و 11)، سوپر اکسید دیسموتاز یک متالوپروتئین است که اولین آنزیم در دفاع آنتی اکسیدانی برای کاهش گونههای اکسیژن فعال است، بدین صورت که رادیکال سوپر اکسید توسط این آنزیم با تشکیل دو ترکیب اکسیداتیو کم خطرتر پراکسید هیدروژن و اکسیژن حذف میشود. کاتالاز فراوانترین آنزیم آنتی اکسیدانی حاوی آهن است که در طی دو مرحله پراکسید هیدروژن را به آب و اکسیژن مولکولی تبدیل میکند. گلوتاتیون پراکسیداز باعث احیا پراکسید هیدروژن و هیدروپراکسیدهای لیپیدی به آب و الکل میشود. در طی این مرحله گلوتاتیون این آنزیم، به گلوتاتیون دی سولفید اکسید میشود و در مرحله آخر توسط آنزیم گلوتاتیون ردوکتاز احیا میشود (7, 12). ویتامین Cفعال (اسید آسکوربیک) به عنوان مهمترین آنتی اکسیدان محلول در آب، در سیتوزول و مایع خارج سلولی قرار دارد. این ویتامین تشخیص دهنده قوی برای پراکسید هیدروژن، گونههای فعال اکسیژن و هیدروژن پراکسید تشکیل شده در محیطهای آبی است و به عنوان یک مادهی احیا کننده عمل کرده، به دهیدرو آسکوربیک اسید تبدیل میشود. اسید آسکوربیک به عنوان دهندهی معادلهای احیاء کننده اکسید میشود. در بسیاری از روندهای مشارکتی اسید آسکوربیک به طور مستقیم مشارکت ندارد بلکه برای حفظ یک کوفاکتور فلزی در حالت احیا شده لازم است. این کوفاکتور فلزی در مونو اکسیژنازها مس و در دی اکسیژنازها آهن است (13). ویتامین E (آلفا توکفرول) با خاصیت آنتی اکسیدانی خود، اولین سد دفاعی در برابر پراکسیداسیون اسیدهای چرب اشباع نشده ی موجود در فسفولیپیدهای غشایی سلولی و تحت سلولی می باشد، این ویتامین از طریق تبدیل رادیکال آزاد اسید چرب پراکسیل به هیدروپراکسی سبب توقف انتشار آسیب ناشی از رادیکال آزاد میشود (14).
هنگامی که تعادل بین آنتی اکسیدانها و رادیکالهای آزاد از بین برود، استرس اکسیداتیو ایجاد میشود که در این صورت بیومولکولهای حیاتی بدن مانند DNA آسیب وارد شده و تجمع این آسیبها باعث تغییر در انتقال پیام و بیان ژن، تغییر و جهش و در نهایت مرگ سلولی میشود. سلولها با مجموعهای از پاسخهای زیستی مانند توقف در چرخه سلولی، رونویسی از ژن، شروع مسیرهای انتقال و تعمیر DNA به عدم تعادل چرخه اکسیداسیون و احیا پاسخ میدهند و این تغییرات باعث نکروز، پیری یا آپوپتوز میشود و یا ممکن است سلول زنده مانده، تکثیر یابد (15 و 16). حمله رادیکالهای آزاد به اجزا مهم سلولی مانند لیپیدها، DNA، پروتئین و کربوهیدراتها باعث تغییر در ساختار و عملکرد آنها میشود (17).
لیپیدها: رادیکالهای آزاد باعث پراکسیداسیون لیپیدهای غشایی میشوند و با اثر بر تخریب نظم و ترتیب قرار گرفتن لایههای لیپیدیی غشا، غیر فعال کردن رسپتورها و آنزیمهای غشایی، نفوذ پذیری غشا را افزایش میدهند. در نتیجه پراکسیداسیون لیپیدهای آندروژن غشایی در اثر رادیکالهای آزاد، تولید محصولات سمی است که به عنوان پیامبر ثانویه در سلول رفتار میکنند، این ترکیبات مانند malondialdehyde (MDA)، 4- hydroxynonenal (4- HNE)، انواع 2- alkenal و Isoprostanes هستند که اثرات سمی برای سلول دارند (18).
DNA : رادیکالهای آزاد، از چند راه باعث ایجاد تغییراتی در DNA میشوند. این راهها عبارتند از تخریب بازهای سازنده ساختمان DNA، شکست رشته های تک و یا دو رشتهای DNA ، تغییر نوکلئوتیدهای پورین و پیریمیدینی یا تغییرات باند بین قند و باز، جهشها، حذف یا جانشینی و کراس لینک با پروتئین است. تشکیل 8-OH-G به عنوان یکی از آسیبهای DNA به خوبی شناخته شده است، که با استرس اکسیداتیو در ارتباط است و به عنوان یک نشانگر زیستی برای شناسایی سرطانها است. در ناحیه پروموتر ژنها شامل توالی برای اتصال عوامل رونویسی است. این نواحی غنی از بازهای GC است که میتواند عاملی برای حمله اکسیدان ها باشد. تشکیل 8-OH-G در نواحی اتصال عوامل رونویسی، باعث تغییر بیان ژنها میشود. علاوه بر 8-OH-G، 8,5-cyclo-2- deoxyadenosine (cyclo-dA)، هم مانع از رونویسی ژنهای دارای جعبه TATA در سلول میشوند. جعبه TATA با پروتئینهای آغازگر رونویسی متصل میشود و در نتیجه DNA خم میشود و رونویسی آغاز میشود، اما به دلیل حضور cyclo-dA اتصال جعبه TATA به پروتئین مختل میشود (19). همچنین استرس اکسیداتیو باعث بی ثباتی مناطق ریز ماهوارهای DNA میشود. یونهای فلزی فعال ردوکس، رادیکالهای هیدروکسیل، بی ثباتی مناطق ریز ماهوارهای را افزایش میدهند. شکست رشته های تک DNA توسط رادیکالهای آزاد، میتواند توسط سلولها تحمل شود اما شکست های دو رشتهای DNA به وسیله اشعههای یونیزه کننده، بر بقای سلول اثرات جبران ناپذیری دارد. متیلاسیون در جزایر CpG در DNA به عنوان یکی از مکانیسمهای اپی ژنتیک شناخته شده است که میتواند باعث خاموش شدن ژنها شود. اکسیداسیون 5-متیل سیتوزین به 5-هیدروکسی متیل یوراسیل میتواند از طریق واکنشهای deamination/oxidation تیامین یا واسطههای 5-هیدروکسی متیل سیتوزین انجام شود (20, 21).
پروتئینها : اینکه ترکیبات ROS میتوانند ترکیبات سلولی را مورد هدف قرار دهند به خوبی شناخته شده است. طبق مطالعات انجام شده در این زمینه، ROSها میتوانند با چندین واحد اسید آمینه، در محیط in vitro واکنش دهند. این ترکیبات با اکسیداسیون شاخههای جانبی اسیدهای آمینه و چارچوب اصلی پروتئین باعث آسیب در این ماکرومولکولها میشوند. آنیون هیدروکسیل عامل اصلی در ایجاد اکسیداسیون پروتئینهاست که با اکسیداسیون پیوند دی سولفید پپتیدهای سیستئین دار، باعث پیوند بین تیول پروتئین و تیول مولکولهای با وزن مولکولی کمتر مثل گلوتاتیون شده و در نهایت فعالیت پروتئین از بین میرود. اسید آمینههای سیستئین و متیونین در پروتئینها، نسبت به اکسیداسیون بیشتر حساس هستند. اکسیداسیون گروههای سولفیدریل و رزیدوهای متیونین در پروتئینها باعث تغییرات در ساختار پروتئین، باز شدن پروتئین و تخریب آن نقش دارند. آنزیمهایی که در جایگاه فعال خود فلز دارند، بیشتر در معرض اکسیداسیون هستند که باعث عدم فعالیت آنزیم میشوند. در برخی موارد ممکن است اکسیداسیون خاصی در پروتئین ایجاد شود، برای مثال متیونین به متیونین سولفوکسید، فنیل آلانین به تیروزین، گروههای سولفوهیدریل به باندهای دی سولفید و گروههای کربوکسیل به زنجیرههای جانبی پروتئینها وارد شوند. اشعه گاما، اکسیداسیون کاتالیزورهای فلزی، HOCL و اُزُن میتوانند باعث تشکیل گروههای کربوکسیل شوند (21).
کربوهیدراتها: کربوهیدراتها توسط رادیکالهای آزاد مانند OH0 مورد حمله قرار میگیرند. یک پروتون به طور تصادفی توسط رادیکال آزاد OH0 از یکی از اتمهای کربن جدا میشود و تولید یک رادیکال مرکزی کربن میکند. این فرایند باعث شکست زنجیره کربنی در مولکولهایی مانند هیالورونیک اسید میشود. همچنین تولید اکسی رادیکالها، باعث فعالیت نوتروفیلها در فرایند التهاب در مایع سینوویال مفصلی میشود که می تواند به آرتریت روماتوئید بیانجامد (17).
بیماریهای مرتبط با استرس اکسیداتیو: بسیاری از بیماریهای انسان بر اثر استرس اکسیداتیو به وجود آمده یا اینکه خود بیماری باعث پدید آمدن استرس اکسیداتیو میشود. در ادامه به ارتباط استرس اکسیداتیو با برخی از بیماریهای انسانی میپردازیم.
بیماریهای قلیی و عروقی: تکثیر و التهاب عروق با هم رابطۀ نزدیکی دارند. تکثیر بیش از حد سلولهای عروقی نقش مهمی را در آسیب بیماری انسداد عروقی دارد. رادیکالهای آزاد نقش برجستهای در ایجاد بیماری قلبی و عروقی دارند. ترکیبات ROS، منجر به اکسیداسیون لیپو پروتئینهای با چگالی کم میشوند، که این خود باعث تجمع پلاکها شده و کلید اصلی در آسیب زایی آترواسکلروز است. اکسیداسیون LDL، منجر به اختلال عملکرد سلولهای آندوتلیال شده و میتواند باعث رشد، مرگ و آپوپتوز سلول شود. بنابراین رادیکالهای آزاد در نارسایی احتقانی قلب دخالت دارند (22).
سکته مغزی: بیماریهای عروقی مغز به عنوان شایعترین اختلال ناتوان کننده نورولوژیک در جهان است (23). در بیماران دچار سکته مغزی و مرگ مغزی عصبی، میزان رادیکالهای آزاد ناشی از منابع مختلف از جمله گزانتنین اکسیداز، سیکلواکسیژناز، التهاب سلولها و میتوکندری، افزایش مییابد. زنجیره انتقال الکترون میتوکندری، در جریان ایسکمی و رپریفیوژن و همچنین سایر منابع تولید کننده رادیکال آزاد تغییر میکند. بیان شده است که نیتریت اکسید ایجاد شده در آندوتلیوم عروق خونی در جریان ایسکمی مغزی، میتواند باعث تولید رادیکالهای آزاد شود. سوپر اکسید و هیددروکسیل تولید شده با لیپیدهای غیر اشباع غشای سلولی واکنش داده و تولید رادیکالهای پراکسید لیپید، هیدروپراکسید لیپید و محصولاتی مانند مالون دی آلدئید میکند. تراکم سلولهای خونی مانند نوتروفیلها، مونوسیتها و ماکروفاژها که در جریان رپریفیوژن رخ میدهد هم میتواند استرس اکسیداتیو را بیشتر تحریک کند (22, 24).
دیابت: دیابت شیرین به عنوان یکی از شایعترین اختلالات متابولیسم شناخته شده است. این بیماری با افزایش قند خون، اختلال در متابولیسم کربوهیدراتها، چربیها، پروتئینها و کمبود نسبی یا مطلق انسولین همراه است، در جهان 2/5-3 درصد از مردم دچار بیماری دیابت هستند. دیابت نوع 2 بیش از 90 درصد از افراد دیابتی را تشکیل میدهد (25, 26). استرس اکسیداتیو میتواند در روند سرعت بخشیدن به عوارض بالینی افراد مبتلا به دیابت نوع 2 ارتباط داشته باشد. در طی متابولیسم هوازی، رادیکالهای آزاد تولید میشوند و در روند کشمکش بین رادیکالهای آزاد و سیستم آنتی اکسیدانی بدن، ممکن است، سطح آنتی اکسیدانها کاهش یابد و در نتیجه پاکسازی ناقص رادیکالهای آزاد، لیپیدها، قندها، پروتئینها و اسیدهای نوکلئیک اکسیده شوند که در نهایت این عوامل باعث پیامدهای گسترده پاتولوژیک در دیابت شود (27). اتواکسیداسیون قندها یکی دیگر از عوامل دیابت است که باعث ایجاد استرس اکسیداسیون میشود. ترکیباتی با ساختمان آلفا – هیدروکسی آلدئیدی (مثل گلوکز) میتوانند به فرم انولی در آمده و با احیای عناصر واسطه و سپس اکسیژن باعث تولید رادیکال اکسیژن گردند. هم چنین بر اثر افزایش گلوکز خون با اتصال قند به پروتئینها، ترکیباتی پدید می آیندکه در تولید رادیکالهای آزاد نقش دارند. همچنین در اثر اختلال در میزان تولید NADPH، سطح گلوتاتیون احیا کاهش یافته و به دنبال آن فعال شدن راه پلی یال اتفاق میافتد، که میتواند باعث کاهش ظرفیت آنتی اکسیدانی شود .
نفروپاتی (آسیب کلیه) دیابتی: آسیب کلیه دیابتی یک عارضه جدی دیابت شیرین است که در کشورهای توسعه یافته گسترش پیدا کرده است. استرس اکسیداتیو و عوامل التهابی نقش مهمی را در توسعه و پیشرفت نفروپاتی در بیماران دیابتی دارند (28). قشر مغز و هیوکامپ بیشتر از سایر مناطق مغز دچار استرس اکسیداتیو و پراکسیداسیون لیپیدی ناشی از هیپرگلیسمی میشوند. هیپر گلیسمی از طریق مکانیسمهای آنزیمی و غیر آنزیمی و با تولید بیش از حد رادیکالهای آزاد اکسیژن باعث القای استرس اکسیداتیو میشود و به دنبال آن با افزایش انواع رادیکالهای آزاد، مرگ برنامه ریزی شده سلولی ایجاد میشود که خود باعث مرگ نورونها در مغز میشود. همچنین با افزایش سیتوکاینهای التهابی در مغز، نورونها آسیب میبینند (29, 30) و از طرفی دیگر با پراکسیده شدن لیپیدها، انواعی از میانجیهای عصبی مانند گلوتامات، سیتوکروم C و افزایش کلسیم داخل سلولی منجر به آسیب و تخریب نورونها میشود. در نهایت هیپرگلیسمی مزمن باعث آسیب در کلیه میشود و به دنبال آن با افزایش اوره خون عملکرد سلولهای عصبی مغز تاثیر گرفته و باعث اختلال در اعمال شناختی میشود (31, 32).
بیماریهای تحلیل برنده عصبی: استرس اکسیدایو با بیماریهایی که با تحلیل سیستم عصبی همراه هستند ارتباط دارد؛ این بیماریها شامل پارکینسون، هانتینگتون و آلزایمر هستند. بیماریهای تحلیل برنده عصبی بر بخشهای مختلف مغز تاثیر میگذارند. تغییر عملکرد میتوکندری، آسیب به واسطه استرس اکسیداتیو، وجود غیر طبیعی پروتئینها و پروتئازومها، تغییر متابولیسم آهن، التهاب و مرگ نورونها از جمله مواردی هستند که در این بیماریها اتفاق میافتد. عدم حذف پروتئینهای اکسید شده توسط پروتئازومها منجر به تجمع غیر طبیعی پروتئین در سلول شده که تولید گونههای واکنشگر اکسیژن را به دنبال دارد. این رادیکالهای آزاد میتوانند موجب آسیب به میتوکندری، افزایش میزان یون کلسیم، مهار فعالیت پروتئازوم و در نهایت تخریب و مرگ نورونها میشوند.
پارکینسون: بیماری پارکینسون بعد از آلزایمر یکی از شایعترین بیماری نورودژنراتیو است. لرزش در حالت استراحت، کندی حرکت (Bradykinesia)، سختی عضلات و سختی در شروع حرکت از نشانههای بارز این بیماری و عامل اختلالات حرکتی و تخریبگر در سیستم عصبی است (33). عواملی مانند استرس اکسیداتیو، تخریب DNA، کاهش گلوتاتیون و افزایش پراکسیداسیون لیپیدی در ایجاد این بیماری نقش دارند. استرس اکسیداتیو علاوه بر تخریب نورونهای دوپامینرژیک، در عملکرد فسفریلاسیون اکسیداتیو اختلال ایجاد کرده و باعث کاهش انرژی و مرگ سلول میشود (34, 35). یکی از عوامل ژنتیکی موثر در ایجاد این بیماری جهش در ژن PARK2 است که پروتئین پارکین را رمزگذاری می کند. این پروتئین یکی از اجزا کمپلکس یوبی کوئیتین E3 لیگاز است که در مسیر پروتئازوم نقش دارد. بسیاری بر این باورند که تغییرات در این ژن باعث استرس اکسیداتیو میشود. همچنین کمبود این پروتئین به دلیل استرس اکسیداتیو، موجب آسیب به میتوکندری و در نهایت تحلیل عصبی میشود. با کاهش یوبی کوئیناسیون عامل سرکوبگر رونویسی میزان آن بالا رفته، موجب کاهش بیان مولکول تنظیم کننده عملکرد میتوکندری میشود. با ایجاد نقص در مسیر پیامرسانی این مولکول مهم، میتوکندری دچار نقص عملکرد شده و در نهایت تحلیل عصبی روی میدهد (36, 37).
بیماری هانتینگتون: این بیماری نسبتا نادر بوده و ارث اتوزومی بارز دارد. ویژگیهای بالینی آن شامل اختلالات شناختی، حرکتی و روانی است. اخیرا آسیبهای القا شده به دلیل استرس اکسیداتیو در این بیماران بیشتر مورد توجه قرار گرفته است، افزایش تکرارهای سه نوکلئوتیدی CAG در ژن کد کننده پروتئین هانتینگین (Htt) است که باعث تغییر شکل فضایی پروتئین شده و نهایتاً در سیتوپلاسم و هسته تجمع مییابد (38). این پروتئین جهش یافته با اتصال به غشای خارجی میتوکندری موجب اختلال در کمپلکسهای I و II شده، بدین ترتیب با تولید رادیکالهای آزاد، سبب مختل نمودن تولید ATP میشود. همچنین این ژن جهش یافته در استقرار میتوکندری درون آکسون نیز نقش ایفا کرده و باعث اختلال در قرارگیری میتوکندریها میشود (36).
آلزایمر: این بیماری نورودژنراتیو پیش رونده است که باعث از دست رفتن یکپارچگی نورونها، از بین رفتن نورونها و سیناپسها و در نهایت اختلال حافظه و کاهش شناخت میشود (39). پروتئینهای پیش ساز آلزایمر در خارج سلول توسط آنزیمهای بتا و گاما سکرتاز تحت پردازش و برش قرار گرفته و باعث به وجود آمدن ساختاری به نام پلاکهای بتا آمیلوئیدی میشود. این پلاکها موجب هیپرفسفریلاسیون پروتئینی به نام tau میشوند. این پروتئین در داخل نورونها در سازماندهی میکروتوبولها و شکلدهی سلول نقش دارد. با فسفریله شدن، این پروتئین از میکروتوبولها جدا شده و درون سلول تجمع مییابد. تجمع این پروتئینها به همراه پلاکهای بتا آمیلوئیدی یکی از عوامل ایجاد آلزایمر است. مطالعات نشان دادهاند که پلاکهای بتا آمیلوئیدی باعث القای استرس اکسیداتیو میشود (40). بدین صورت که تجمع پلاکهای بتا آمیلوئیدی میتواند با اکسیداسیون زنجیرههای جانبی کربوهیدرات لیپیدهای غشایی شده، که این امر تجزیه ساختار طبیعی غشای سلولی را در پی داشته و در نهایت باعث تخریب و لیز سلولی میشود (41).
اوتیسم: اوتیسم یک اختلال رشد است که در سه سال اول زندگی ظاهر میشود. این بیماری با تاثیر بر روی مغز کودک، رفتارهای اجتماعی و مهارت ارتباط بر قرار کردن را مختل میکند. فاکتورهای محیطی و ژنتیکی نقش مهمی در بروز این بیماری دارند. استرس اکسیداتیو به عنوان میانجی بین دو عامل محیط و ژنتیک در بروز این بیماری نقش مهمی دارد (42). با توجه به اینکه مغز کودکان در مقایسه با بزرگسالان دارای ظرفیت آنتی اکسیدانی کمتری است، بیشتر در معرض استرس اکسیداتیو قرار میگیرند. به طور کلی مغز به دلیل نیاز به مقادیر بالای لیپید، آهن و انرژی و همچنین ظرفیت آنتی اکسیدانی کمتر برای خنثی کردن رادیکالهای آزاد، در برابر استرس اکسیداتیو آسیب پذیرتر است (1 و 43). ازجمله دلایل ایجاد استرس اکسیداتیو در بیماران اوتیسمی، افزایش میزان 8- هیدروکسی گوانوزین در سطح DNA (44)، افزایش 3- نیترو تیروزین در سطح پروتئینها و در نهایت از دست دادن عملکرد پروتئین و تجمع و تجزیه آنها (45)؛ کاهش سطح ترانسفرین و سرولوپلاسمین که در نتیجه آن متابولیسم غیر طبیعی آهن و مس در پاتولوژی اوتیسم نقش دارد (46).
سرطان: ترکیبات ROS به دلیل تعامل و واکنش رادیکالهای آزاد با DNA میتوانند باعث فعال شدن مراحل آغازی، پیشبرد و پیشرفت مواد سرطان زا شوند. این ترکیبات با اثر تخریب و آسیب که بر روی اجزا DNA مانند بازها و قندهای دئوکسی ریبوز دارند، باعث جهش در ژنها شده و ایجاد سرطان میکنند (47 و 48). نتیجۀ این جهشها، تبدیل پروتوانکوژن به انکوژنها و تغییر بیان آنها است که منجر به افزایش تکثیر سلولی و در نهایت تبدیل یک سلول عادی به یک سلول تکثیر شونده بدخیم میشود. رادیکالهای آزاد با اثر بر القای رونویسی، القای مسیرهای انتقال پیام، ایجاد خطا در همانندسازی و عدم ثبات ژنتیکی در ایجاد سرطان نقش دارند. اگرچه انواعی از سرطانها وجود دارد، اما یک ارتباط مستقیم بین سایز تومور خوشخیم و مقدار تولیدات DNA اکسید شده ( 8- اکسو گوانین)، وجود دارد. درک این فرایند از نظر تبدیل تومور خوشخیم به بدخیم حائز اهمیت است. در سلولهای سرطانی، سطح بالایی از استرس اکسیداتیو میتواند آپوپتوز و یا حتی نکروز را ایجاد کند در حالی که سطح پایین استرس اکسیداتیو میتواند نقش تحریکی در تقسیم سلولی و پیشبرد رشد تومور ایفا کند. همچنین رادیکالهای آزاد میتوانند باعث پراکسیداسیون غشای سلولی شوند. متابولیتهای حاصل از پراکسیده شد لیپیدها، مالون دی آلدئید، 4- هیدروکسی نونئال و آکرولین میباشند که با اتصال به پروتئینها و تغییر در عملکرد آنها موجب مهار آنزیمی و تغییر در ساختار گیرنده سلولی شده و در نهایت ایجاد سرطان میکند (22 و 49).
پیری: در رابطه با تئوری فرایند پیری، نظریههای زیادی وجود دارد. یکی از برجستهترین نظریههای پیری، نظریه رادیکال آزاد است که عموماً پذیرفته شده است (50). این نظریه با توجه با افزایش رادیکالهای آزاد و آسیبهای آن با افزایش سن و پیری پشیتیبانی و حمایت میشود. این فرضیه بیان میکند که رادیکالهای آزاد در بدن باعث آسیب اکسیداتیو به اجزا سلولی میشود که در نتیجه آن تغییر در عملکرد سلول، آسیب بافتی و عملکرد اندامها میشود و در نهایت منجر به مرگ میشود. همچنین این فرضیه با توجه به فرضیه رابطه معکوس میزان متابولیسم و طول عمر نیز حمایت و پشتیبانی میشود (51, 52). همچنین این تئوری به وسیله شواهد تجربی که نشان میدهد با افزایش سن آسیب اکسیداتیو به DNA، پروتئین و لیپیدها افزایش مییابد، نیز حمایت و پشتیبانی میشود. بنابراین رادیکالهای آزاد که باعث ایجاد استرس اکسیداتیو میشود با بالا رفتن سن افزایش یافته و زمینه ایجاد بیماریهای دیگر را نیز فراهم میکند (53).