ویروسها برای انتشار در موجود زنده از فیزیولوژی بافت استفاده میکنند

نوع مقاله : مقاله ترویجی

نویسنده

چکیده

ویروس­ها عوامل بیماری­زایی هستند که برای انتشار به شدت به میزبانشان وابسته هستند. در طی سال­ها تکامل همزمان، ویروس­ها در استفاده­ی از زیست شناسی و فیزیولوژی سلول میزبان به منظور تکثیر و انتشار بهینه ماهر شده اند. ما در این مقاله برای فهم انتشار ویروس ابتدا مفاهیم به دست آمده از مطالعات انجام گرفته بر روی کشت سلول در محیط In vitro را به طور مختصر بیان می­کنیم. سپس به بازبینی نتایج مطالعات انجام شده بر روی حیوانات زنده­ می­پردازیم تا مشخص کنیم ویروس­ها برای انتشار در میزبان چگونه از جریان طبیعی مایعات بدن، ساختار خاص بافتی، و الگوهای چرخش و مهاجرت سلولی استفاده می­کنند. برای طراحی استراتژی­های ضد ویروسی­ای که از انتشار ویروس جلوگیری می­کنند، فهم فیزیولوژی بافت یک امر حیاتی است.

کلیدواژه‌ها


عنوان مقاله [English]

Viruses exploit the tissue physiology of the host to spread in vivo

نویسنده [English]

  • Azita parvaneh tafreshi
چکیده [English]

Viruses are pathogens that strictly depend on their host for propagation. Over years of co-evolution viruses have become experts in exploiting the host cell biology and physiology to ensure efficient replication and spread. Here, we will first summarize the concepts that have emerged from in vitro cell culture studies to understand virus spread. We will then review the results from studies in living animals that reveal how viruses exploit the natural flow of body fluids, specific tissue architecture, and patterns of cell circulation and migration to spread within the host. Understanding tissue physiology will be critical for the design of antiviral strategies that prevent virus dissemination.

کلیدواژه‌ها [English]

  • co-evolution
  • viral spread
  • cell to cell transfer
  • viral synapsis

ویروس‍ها برای انتشار در موجود زنده از فیزیولوژی بافت استفاده می‍کنند

آزیتا پروانه تفرشی* و مرتضی احمدزاده درینسو

تهران، پژوهشگاه ملی مهندسی ژنتیک و زیست فناوری

چکیده

ویروس­ها عوامل بیماری­زایی هستند که برای انتشار به شدت به میزبانشان وابسته هستند. در طی سال­ها تکامل همزمان، ویروس­ها در استفاده­ی از زیست شناسی و فیزیولوژی سلول میزبان به منظور تکثیر و انتشار بهینه ماهر شده اند. ما در این مقاله برای فهم انتشار ویروس ابتدا مفاهیم به دست آمده از مطالعات انجام گرفته بر روی کشت سلول در محیط In vitro را به طور مختصر بیان می­کنیم. سپس به بازبینی نتایج مطالعات انجام شده بر روی حیوانات زنده­ می­پردازیم تا مشخص کنیم ویروس­ها برای انتشار در میزبان چگونه از جریان طبیعی مایعات بدن، ساختار خاص بافتی، و الگوهای چرخش و مهاجرت سلولی استفاده می­کنند. برای طراحی استراتژی­های ضد ویروسی­ای که از انتشار ویروس جلوگیری می­کنند، فهم فیزیولوژی بافت یک امر حیاتی است.

واژگان کلیدی: تکامل همراه، انتشار ویروس، انتقال سلول به سلول، سیناپس ویروس

* مترجم مسئول، پست الکترونیکی: [email protected]

 

ویروس­ها می­توانند با انتشار از فضای خارج سلولی از سلول آلوده به سلول غیرآلوده انتقال یابند. به این فرایند، انتقال عاری از سلول (cell-free transmission) گفته می­شود (شکل 1A). متقابلا به فرایندی که در آن ویروس­های متصل شده به سطح سلول به کمک اتصالات سلولی به سلول­های مجاور منجر به آلوده سازی می­شوند، انتقال سلول به سلول نامیده می­شود (برای مرور منابع 1 تا 5 را ببینید). انتقال وابسته به اتصال، بسته به اینکه آیا سلول­های دهنده آلوده شده اند یا نه، به چند دسته تقسیم بندی می­شوند. توانایی سلول­های دهنده ی آلوده در ایجاد اتصال سلول به سلول با سلول­های غیرآلوده، به وسیله­ی مفهوم سیناپس ویروسی توضیح داده می­شود (شکل 1B) (6 و 7). در مقابل، توانایی سلول دهنده­ی آلوده نشده در به دام انداختن ویروس­ها و انتقالشان به سلول هدف مورد نظر، تراآلودگی (trans-infection) نامیده می­شود (شکل 1C) (8 و 9).

اتصال سلول به سلولی که طی تراآلودگی ایجاد می‍شود نیز سیناپس آلوده کننده نامیده می­شود (9). در محیط in vitro، انتقال وابسته به اتصال در بسیاری از ویروس­های پوشش دار شامل ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)، ویروس تی-لنفوتروپیک انسانی (HTLV) و ویروس لوسمی موشی (MLV) دیده شده است (6، 10، 11 و 12). انتقال ذرات ویروسی با بهره گیری از تکنیک میکروسکوپی سلول‍های زنده (live imaging) در بین فیبروبلاست­های آلوده و آلوده نشده، سلول­های T آلوده و آلوده نشده، بین سلول­های دندریتی (DCs) و سلول­های T، و همچنین بین ماکروفاژها و سلول­های T رؤیت شده است (14-10). سیناپس­های ویروسی و تراآلودگی در حیوانات زنده نیز گزارش شده اند که این امر امکان انتشار ویروسی به وسیله­ی هر دو فرایند ذکر شده را در شرایط in vivo نشان می­دهد.

انتقال سلول به سلول ویروس­ در سیناپس ویروسی

بعضی از ویروس­ها طوری تکامل یافته اند تا از ارتباطات سلول به سلول موجود استفاده کنند، مانند استفاده از ارتباطات سیناپسی برای انتشار بین نورون­ها (16 و 17). از طرفی دیگر ویروس­ها قادر هستند برای انتقال خود ارتباطات سلول به سلول جدیدی را ایجاد و یا باعث پایداری برهمکنش­های بین سلولی موقت شوند. سلول­های آلوده بهherpes simplex virus به طور فعال جذب پایانه­های عصبی می شوند و با ایجاد ارتباطات سلولی و انتقال ویروس باعث القای مهاجرت سلول­های پوستی می­شوند (18 و 19). بیان گلیکوپروتئین پوششی ویروس­ها توسط سلول­های آلوده به رتروویروسها باعث پایدارسازی برهمکنش­های سلولی بین سلول­های ایمنی مهاجر شده و به این ترتیب باعث انتقال ویروس‍ها می شود (6، 7 و 20).

به منظور شناسایی انتقال ویروسی توسط ارتباطات سلولی بین سلول­های تولید کننده­ی ویروس و سلول­های آلوده نشده، باید از تکنیک­های تصویربرداری مانند میکروسکوپی هم کانون زمان گریز (time-lapse confocal microscopy) استفاده کرد (21).

سیناپس­های ویروسی برای اولین بار در کشت­های ترکیبی شامل سلول­های T آلوده به HTLV و HIV و سلولهای غیرآلوده شناسایی و معرفی شدند (6، 7 و 22).

ارتباطات سلولی مشابهی نیز در ویروس­های دیگر مشاهده شده اند (10، 23 و 24). به دلیل برهمکنش­های گلیکوپروتئین ویروسی با گیرنده سلول هدف، به سرعت ارتباطات سلولی محکمی ایجاد می­شوند و موجب انباشته شدن پروتئین­های ویروسی و عوامل سلولی در محل ارتباط سلول به سلول می­شوند. همانند ساختار فرامولکولی سیناپس­های نورونی و سلولهای ایمنی (26 و 27)، سیناپس­های ویروسی سلول­های آلوده به HIV نیز انباشت پروتئین­های ویروسی Gag و Env و گیرنده­های سلولی CD4 و CXCR4 را در خود دارند که توسط اتصال چسبنده­ی مولکول چسبنده ی بین سلولی از نوع 1 (intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1) و آنتی ژن  مرتبط به عملکرد لنفوسیت از نوع 1 (lymphocyte function-associated antigen 1, LFA-1) احاطه شده اند (11، 25، 28 و 29). در این فرایند، مسیرهای پیام­رسانی مشابه فعال شدن سلول T در سیناپس­های ایمنی القا می­شوند (27). اتصال HIV gp120 به CD4 و اتصال ICAM-1 به LFA-1 تا حدودی باعث فعال سازی مسیرهای پیام­رسانی در گیرنده سلول T (TCR) و در نتیجه باعث کاهش مهاجرت و قطبیت سلول می شود (32-28). سپس سرهم شدن (assembly) و آزادسازی ویروس در محل­ اتصالات سلول به سلول تمرکز می یابد. در مورد MLV، جوانه زندن ویروسی در مناطقی از غشای سلولی متمرکز می­شود که در آن­ها تجمع Env در تقابل سلول با سلول باعث شروع فراخوانی Gag می شود (12 و 33). در مقابل، سرهم شدن HIV به سمت مناطق اتصالات سلول به سلول سوق داده می­شود و این امر از طریق قطبیت اسکلت سلولی و دستگاه ترشحی سلول (34 و 35)، و همچنین تجمع اندامک­هایی مانند میتوکندری در محلی خاص به وقوع می­پیوندد (36). آنالیز ساختاری سیناپس ویروسی بین سلول­های T یا استروسیت­های آلوده و غیرآلوده به HIV بیانگر ساختاری پیچیده­ است که تفاوت­های مخصوص در معماری اتصال سلولی و پراکندگی مناطق جوانه زدن و آزادسازی ویروس را شامل می شود (37 و 38). در یک مطالعه جدید که درباره­ی سیناپس ایمنی است، جزئیات مکانیسم قطبیت Gag و آزاد سازی ویروس در تقابل سلول به سلول بررسی شده است (39). مشاهده­ی اتصالات سلولی بین سلول­های T و سلول­های ارائه دهنده­ی آنتی ژن (antigen presenting cells) توسط میکروسکوپ الکترونی، حاکی از تشکیل تعداد زیادی میکرووزیکول در مرکز اتصال و انتقال وزیکول­های حاوی TCR است.

کمپلکس­های طبقه بندی کننده­ی اندوزومی که مورد نیاز اجزای ماشین انتقال (ESCRT)[1] هستند شامل ژن 101 مستعد تومور شدن(tumor susceptibility gene 101; Tsg101) و پروتئین 4 واکوئولی مربوط به طبقه بندی پروتئین­ها (vacuolar protein sorting-associated protein 4, Vps4) می‍باشند که به ترتیب برای طبقه بندی محموله­ها (cargo) و بریدن میکرو وزیکول­ها از غشای پلاسمایی ضروری اند.

 

شکل 1- مسیر in vitro انتشار ویروس به سلول. (A-C) ویروس­های پوشش دار با سلول میزبان تکامل یافته اند تا به طور کارامدی از یک سلول آلوده (سلول­های آبی رنگ) به سلول  غیر آلوده (سلول های سبز رنگ) انتقال یابند. انتقال بدون نیاز به سلول ویروس­های پوشش دار به وسیله­ی انتشار از طریق محیط خارج سلولی بعد از جوانه زنی از سلول آلوده (A). سلول آلوده شده­ی مولد ذرات ویروسی را از طریق سیناپس ویروسی به سلول متصل شده انتقال می­دهد (B). برای ترا آلودگی، ذرات ویروسی خارج سلولی توسط سلولی که خود آلوده نمی­شود (سلول­های صورتی) به دام افتاده و سپس به سلول هدف در سیناپس آلودگی موجود در اتصال سلول به سلول ارائه می­شود (C). (D-E) ویروس­های بدون پوشش می­توانند بعد از لیز سلولی از سلول آلوده شده آزاد شوند (D) یا بدون لیز سلولی به وسیله­ی کسب موقتی غشای میزبان آزاد سازی انجام گیرد تا توسط انتقال بدون نیاز به سلول، سلول­های هدف مستعد را آلوده کند (E). پنل (F) یکی از فرضیه­های انتقال سلول به سلول ویروس­های بدون پوشش را نشان می­دهد که بعد از آزاد سازی قطبی، در مناطق اتصال سلولی غشای میزبان را تسخیر می­کنند. بیضی­های خاکستری، هسته سلول را به نمایش می­گذارند.

نکته قابل توجه این است که پل پروتئین Gag در HIV قادر به هماهنگی برای جوانه زدن غیروابسته به Env در منطقه اتصال سلولی و قطبیت توسط TCR متصل به لیگانداست. این مطالعه نشان می­دهد که HIV می­تواند بین سلولهای ایمنی انتشار یابد واین کار را با استفاده از ویژگی­های اساسی سیناپس ایمنی برای انتقال ماده به سلول­های دیگرانجام می دهد.

انتقال ویروس توسط تراآلودگی

پیشرفت­های تکنیکی در میکروسکوپی، مانند میکروسکوپی هم­کانون زمان گریز و توموگرافی الکترونی، به محققان توانایی کسب بینش در سازماندهی سیناپس­های آلودگی را که طی ترا آلودگی ویروس ایجاد می­شوند داده است. دیده شده است که DC های مشتق شده از مونوسیت­ها (MDDCs)[2] در محیط In Vitro به ذرات HIV متصل می­شوند و سپس با سلول­های T بیان­کننده­ی گیرنده­ی ویروسی، سیناپس آلودگی تشکیل می­دهند (9 و 40). ذرات ویروس توسط MDDC ها به محفظه­های حاوی ویروس متصل شده یا وارد آن­ها می­شوند. این امر از طریق برهمکنش آن­ها با لکتین­های نوع C موجود در MDDC های نابالغ (41 و 42) یا لکتین نوع I CD169/Siglec-1 انجام می­گیرد. تراآلودگی HIV و MLV که به CD169 وابسته است در ماکروفاژها و مونوسیت­ها نیز مشاهده شده است (15، 48، 49 و 50). بعد از آنکه اتصال به سلول شروع شد، بازآرایی محفظه­های حاوی ویروس در محل اتصال، با انباشت گیرنده­ها و مولکول­های چسبندگی سلولی همراه می­شود تا برای انتقال ویروس اتصالات طولانی مدت را ایجاد کنند (9، 41، 51 و 52). اکتین­های قشری اسکلت سلولی و مسیرهای طبقه بندی غشایی (sorting pathways)، باعث تسهیل انتقال ویروس به درون سلول­های هدف می شوند (40، 53، 54 و 55).  دندریتهای شبه ورقه­ای مشتق شده از غشای پلاسمایی در MDDC ها ، منطقه­ی اتصال سلولی حفاظت شده ای را ایجاد می­کنند. به منظور آلوده سازی، فیلوپودیاهایی که از سلول­های T CD4+ بیرون زده اند درون این ریز محیط (microenviroment)، با ذرات HIV در سطوح قابل دسترس محفظه­های حاوی ویروس اتصال برقرار می­کنند (40 و 56). میکروسکوپی سلول­های زنده، ماهیت بسیار پویای سیناپس­های آلودگی را تایید می­کند (51). تمایز و افتراق انواع انتقال ویروسی می­تواند بسیار دشوار باشد. این انواع شامل نوع سلول به سلول و به سیناپس­های ویروسی که به طور گسترده در سلول­های T دیده می­شوند، و نوع انتقال به روش مسیرهای ترا آلودگی با واسطه ی سلول­های ارائه دهنده­ی آنتی ژن هستند. برخی از HIV های جدا شده قادر به آلوده سازی ماکروفاژها هستند (59-57). علاوه بر این، ماکروفاژها قادر به بلع سلول­های T آلوده شده به HIV هستند که این امر موجب آلوده سازی کارامد و متقابلا انتشار سلول به سلول ویروس می­شود (60 و 61).

انتقال ویروس­های بدون پوشش

مفهوم انتقال ویروسی وابسته به اتصال به مواردی اطلاق میشود که ویروس­های پوشش دار از غشای سلولی جوانه می­زنند. به تازگی این نظریه عمومی که آزاد سازی ویروس­های بدون پوشش از طریق تجزیه صورت می گیرد ( شکل 1D) دچار چالش شده است (62). نشان داده شده است که HepA، HepE و poliovirus توسط ایجاد یک غشای موقت از سلول دست نخورده خارج می­شوند (شکل 1E) (66-63). گزارشات قدیمی نیز نشان دهنده­ی آزاد سازی poliovirus و SV40 از راس سلول­های قطبی و بدون از دست رفتن سلول زنده­مانی است (67 و 68). از نظر مکانیسم عمل، مسیر اتوفاژی و ماشین ESCRT به عنوان عوامل اصلی در حصول موقتی غشا و آزاد سازی بدون لیز سلولی در پاره ای از ویروس­های بدون غشا شناسایی شده اند (64، 66، 69، 70 و 71). به دلیل مشاهده­های اخیر که حاکی از آزادسازی بدون لیز سلولی و دارای قطبیت هستند، بهتر است مطالعات آینده بر روی انتشار ویروس­های بدون پوشش، به نقش انتقال سلول به سلول وابسته به اتصال، پرداخته شود (شکل 1F).

فواید انتقال سلول به سلول برای بیماری­زایی ویروس

مطالعات متعددی نشان می­دهند که برای انتشار ویروس انتقال وابسته به اتصال یک امتیاز محسوب می­شود و در نتیجه در بیماری­زایی نقش دارد. مطالعات اولیه نشان ­دادند که انتقال وابسته به اتصال می­تواند چند ده برابر از آلوده سازی با ویروس به تنهایی (بدون نیاز به سلول) کارامدتر باشد (72 و 73). مطالعه جامعی بر روی انتقال HIV با دو روش انتقال سلول به سلول و روش انتقال بدون نیاز به سلول نشان داد که انتشار وابسته به اتصال HIV نتیجه­ی ویژگی­های خاص دهنده (donor) و سلول هدف (target cell) است (74). آلوده سازی وابسته به اتصال در HIV مشکلات انتقال بدون نیاز به سلول را که  عملا بر سلول دهنده یا گیرنده اعمال می­شود را مرتفع ساخته است. برای مثال، میزان پایین انتقال ویروس که یا به دلیل میزان کم بیان گیرنده یا وجود عوامل محدود کننده­ی سلولی رخ داده، می توان توسط آلوده سازی سلول به سلول و نه آلودگی عاری از سلول مرتفع کرد (77-74). انتقال وابسته به اتصال ویروس از طریق سیناپس­های ویروسی یا سیناپس­های آلودگی، منجر به رهایی ویروس­ها از تأثیر پذیری از برخی آنتی­بادی­های خنثی کننده می شود (47، 74، 81-78). تعدادی از مطالعات نشان داده اند که انتقال سلول به سلول در HIV موجب بالاتر بودن میزان پیش‍ویروسها در سلول­های هدف آلوده می­شود (74، 82 و 83). بعلاوه اگر چه HIV-1 از طریق سلول به سلول قادر به مغلوب کردن داروهای ضد رتروریروسی به صورت منفرد بود، ولی این توانایی را در مقابل داروهای ترکیبی نداشت که این امر نشان دهنده­ی آن است که توانایی مهار آلودگی بالای چندگانه ویروسی از ویژگی­های ART کارامد است (84 و 85). جالب توجه اینکه، آلودگی بالای چندگانه ویروسی موجب مرگ سلول هدف توسط آپاپتوز و یا پایروپتوز می­شود، و این نیازمند به انتقال سلول به سلول HIV است (89-86).

انتقال ویروس در شرایط In vivo

مطالعات انتقال سلول به سلول ویروسی انجام گرفته در محیط in vitro که در بالا نیز ذکر شدند، بسیاری از مفاهیم و جزئیات مکانیسم انتقال ویروسی را آشکار ساخته اند. اما اینکه به چه میزان این فرایندها در انتشار ویروس در شرایط موجو زنده in vivo دخالت دارند هنوز به میزان زیادی نامشخص باقی مانده است. برای فهم انتشار ویروس و توسعه­ی استراتژی­های ضد ویروسی، مطالعه بر روی حیوانات زنده و بافت­های جدا شده ضروری است. مشابه تاثیری که میکروسکوپی همکانون زمان گریز بر مشاهده­ی انتقال ویروس در کشت بافت داشت، تکنیک­های تصویربرداری موجود زنده مانند تصویربرداری در شرایط in vitro بیولومینسانس و میکروسکوپی فوتون چندگانه نیز در حال باز کردن دریچه­های جدید برای ردیابی مستقیم انتشار ویروس در حیوانات زنده است.

انتشار سیستماتیک ویروسی

 توسط ویروس آزاد و سلول­های مهاجر

تنها تعداد محدودی از مطالعات شروع به حل مسئله­ی چگونگی انتشار ویروس در بافت­های پیچیده­ی موجودات زنده کرده اند. بسیاری از ویروس­ها در سطوح مخاطی یا پوست وارد میزبان می­شوند و سپس بر اساس گرایش سلولی­شان برای تکثیر و انتقال از میزبان به میزبان دیگر به بافت­های مختلف انتشار می­یابند. این انتشار سیستماتیک با فیزیولوژی ارتباط نزدیکی دارد، چراکه اغلب بافت­ها توسط سیستمی از مایع خارج سلولی متشکل از مایع میان بافتی، لنف و خون به یکدیگر متصل هستند (90). مایع میان بافتی تمام سلول­های بافت را دربر می­گیرد و مواد غذایی ضروری و همچنین راهکارهای مورد نیاز بقا را مهیا می­سازد. این مایع از پلاسمای خون فیلتر شده­ی مویرگی نشات می­گیرد و در نتیجه ترکیب مشابه آن را دارد. بعد از ترک بافت، مایع میان بافتی در رگ­های اولیه­ی سیستم لنفاوی جمع می­شود که این خود باعث بیشتر و پیچیده­تر شدن آن می­شود. این مایع میان بافتی جمع شده از این لحظه به بعد لنف نامیده می­شود. تعداد زیادی از رگ­های لنفی، لنف را از مناطق مختلف بدن جمع­آوری می­کنند و آن را در سیاهرگ­های زیر چنبری به سیستم گردش خون تخلیه می­کنند تا چرخه را ببندند.

جریان سیستمیک و قرارگیری بافت لنفاوی در طول رگ­ها باعث پایش بافت توسط سیستم ایمنی می­شود تا در مقابل عوامل بیماری­زا محافظت و  برای مهاجرت سلول­های ایمنی شبکه­ای ایجاد شود. البته جریان دائمی مایع خارج سلولی درون میزبان سیستم کارامدی را برای انتشار ویروس­ها به فواصل دور نیز مهیا می­کند.

 

انتشار سلول به سلول

ویروس مشتق شده از لنف در بافت لنفاوی

انتقال ویروس آزاد تا زمان رسیدن به جمعیتی از سلول­های حساس توسط مایع خارج سلولی صورت می گیرد. سدها و موانع فیزیکی در سطوح تقابلی بافت-مایع خارج بافتی دسترسی ویروس به سلول­های هدف واقع در بافت­ها را محدود می­کند. برای مثال بافت­های لنفاوی ثانویه مانند گره­­های لنفاوی طوری طراحی شده اند که قادر به فیلتر کردن و تصفیه ی کارامد لنف هستند (شکل 2A). تنها مولکول­های کوچک (<70kDa، <5nm) می­توانند به راحتی از طریق مجرا وارد گره لنفاوی شوند تا به طور مستقیم با سلول­های ایمنی ارتباط برقرار کنند (105-103). ذرات بزرگ­تر در لنف باقی می­مانند یا با سلول­های ایمنی در سطوح مواجهه با یکدیگر برهمکنش می­کنند. صافی بین کورتکس و سینوس گره لنفی توسط لایه­ای از ماکروفاژهای مخصوص ساکن در بافت و سلول­های اندوتلیال لنفاوی سازماندهی شده است و نقش مهمی را در پایش ایمنی لنف بر عهده دارد (106 و 107). ماکروفاژهای پوشاننده­ی سطح سینوس می­توانند عوامل بیماری زا را به دام بیندازند تا انتشار عمومی آنها را متوقف کنند، کمپلکس­های ایمنی را به سلول­های ایمنی ارائه دهند و از طریق فراخوانی سلول­های مؤثر به قسمت کف سینوس زیرکپسولی (SCS) پاسخ­های ایمنی را هماهنگ سازند (108). سازه­ی بافتی مشابهی نیز در منطقه حاشیه ای طحال یافت می­شود که باعث پایش خون می­شود (109).

ویروس­ها مکانیسم­هایی را برای غلبه بر این سد و در نتیجه دسترسی به بافت میزبان و آلوده سازی لنفوسیت­های مستعد موجود در بافت مجاور زیرین ایجاد کرده اند. رتروویرس­های HIV و MLV مشتق شده از مایع خارج سلولی در شرایط in vivo توسط ماکروفاژهای پوشاننده­ی سینوس گره­های لنفاوی و طحال زهکشی و فیلتر می­شوند (شکل 2B، box 1) (15). همانطور که قبلا در محیط
In vitro نشان داده شده (46-43)، به دام انداختن ویروس­ها با شناسایی گانگلیوزیدهای موجود در غشای رتروویروس­ها توسط لکتین CD169 نوع I انجام می­گیرد (15). به همین صورت نیز به نظر میرسد رتروویروس­ها از عملکرد ذاتی ماکروفاژهای CD169+ برای به دام انداختن اگزوزوم­هایی که گانگلیوزیدها را حمل می­کنند استفاده می­کنند (110 و 111). MLV ها در In vivo در فرورفتگیهای عمیق غشای پلاسماییِ (deep plasma membrane studies) ماکروفاژهای SCS یافت شدند و این همانند DCهای مشتق شده از مونوسیت­ها و ماکروفاژهایی بود که در شرایط In vitro دیده شده بودند (47، 51، 114-112). به وسیله­ی میکروسکوپی درون موجود زنده، انتقال MLV از ماکروفاژهای SCS به سلول­های B به طور مستقیم قابل مشاهده است (15). بعد از ترا آلودگی، سلول­های B در شرایط In vivo با سلول­های مستعد سیناپس­های ویروسی وابسته به غشا تشکیل می­دهند تا آلودگی را تشدید کنند (شکل 2B، box 3) (15 و 115). این مطالعات نشان می­دهند که ویروس می­تواند از روش انتشار به وسیله­ی مایع خارج سلولی برای طی کردن مسافت طولانی استفاده کنند و سپس با بکار گیری CD169 موجب گرد همآیی ذرات ویروسی شوند که از آن به منظور تراآلودگی کارامد لنفوسیت­های مستعد و به دنبال آن برای انتشار در بافت­های لنفاوی، استفاده کند.

علاوه بر این موارد، ممکن است سیستم کمپلمان دسترسی ویروس به بافت و به دنبال آن انتقال درون بافت را تسهیل کند. ذرات HIV مشتق شده از لنف در فولیکول­های سلول B گره­های لنفی، بر روی سلول­های دندریتیک فولیکولار تجمع می­یابند (شکل 2B، box 2) (116 و 117). قابل توجه اینکه انتقال ذرات HIV مشتق شده از لنف به درون فولیکول­های سلول B وابسته به گونه نبوده و در عدم حضور آنتی­بادی های اختصاصی HIV رخ می­دهد (117 و 118).

 

شکل 2- مدلی از سازماندهی ساختار گره لنفی (A) و مسیر انتقال ویروس در شرایط In vivo (بافت محلی، سیستمیک) (B). (A) لنف از طریق رگ­های لنفاوی آوران به گره­های لنفی زهکش می­رسند و وارد گره لنفی سینوس زیرکپسولی (SCS) می­شوند. مولکول­های کوچک (< 70 kDa) برای فیلتراسیون توسط سلول­های ایمنی به وسیله­ی مجراها به قشر گره لنفی دسترسی پیدا می­کنند [98-100]. ماکروفاژهای پوشاننده­ی سینوس و DCها لنف را به منظور پیدا کردن آنتی­ژن، کمپلکس­های ایمنی و عوامل بیماری­زا پایش می­کنند. لنف فیلترشده در مدولا جمع آوری شده و از طریق رگ لنفی وابران گره لنفی را ترک کرده و وارد گره­های لنفی بعدی می­شود. فولیکول­های سلول B که همراه با استرومایی از شبکه­ی سلولی سلول­های دندریتیک فولیکولار (FDC) هستند، در ارتباط نزدیک با جریان SCS هستند. مثال­هایی از انتقال ویروس در شرایط n vitro (Boxes 1-4) در (B) خلاصه شده اند. (B) مسیرهای انتقال رتروویروس­ها درون بافت لنفاوی و انتشار سیستمیک. (1) ماکروفاژهای بیان کننده­ی CD169 از طریق شناسایی گانگلیوزیدهای (GMs) داخل غشای ویروسی، MLV و HIV مشتق شده از لنف را به دام می اندازند. در مورد MLV، ماکروفاژهای SCS با گیرنده­ی MLV )ترنسپرتر آمینواسید کاتیونیک موشی، mCAT-1) سلول­های بیان کننده­ی B-1 ارتباط پایداری را برقرار می­کنند تا این سلول ها را آلوده کنند. (2) سلول­های B می­توانند به منظور تراآلودگی سلول­های T، ذرات HIV را بر روی FDCهای موجود در فولیکول­های سلول B انباشته کنند. اتصال ویروس به پروتئین C3 کمپلمان و گیرنده­های 2 کمپلمان (CR2) بستگی دارد. (3) سلول­های B1 آلوده شده به MLV در گره­های لنفی آلوده شده­ی پشت زانو به صورت مجموعه یافت می­شوند. سلول­های آلوده شده با سلول­های آلوده نشده سیناپس­های ویروسی وابسته به mCAT1 تشکیل می­دهند. (4) انتشار ویروس HIV در مسافتهای طولانی درون لنف می­تواند توسط ویروس آزاد، ویروس متصل به سلول یا مهاجرت سلول­های آلوده به HIV میانجی­گری شود. ویروس­ها به صورت گوی­های سبز رنگ نشان داده شده اند.

 

از نظر مکانیسم عمل، مشخص شده است که HIV عوامل سیستم کمپلمان مانند C3 را بر روی سطح خود قرار می­دهد تا اتصال به سلول را از طریق گیرنده کمپلمان 2 (CD21) میانجی­گری کند (122-119). سلول­های B بیان کننده­ی CD21 و سلول­های دندریتیک فولیکولار می­توانند به HIV تسخیر کننده ی کمپلمان متصل شوند تا HIV در شرایط In vitro به سلول­­های T منتقل شود (120، 123 و 124). مسدود کردن CD21 در هر دو حالت In vitro و
In vivo، از تجمع HIV بر روی سلول­های دندریتیک فولیکولار و سلول­های B جلوگیری می­کند (125-123). مسیرهای انتقال مشابهی نیز برای کمپلکس­های ایمنی با ویروس ورم لثه تاولدار و HIV gp120 محلول گزارش شده‍اند (129-126).

برای ارائه­ی طولانی مدت آنتی ژن بعد از انتقال با واسطۀ سلول B، کمپلکس­های ایمنی درون یک محفظه­ی در حال چرخه بر روی شبکه ی سلول­های دندریتیک فولیکولار دست نخورده باقی می­مانند (130). همچنین شبکه­ی سلول­های دندریتیک فولیکولار موجود در فولیکول­های سلول B می­تواند ذرات HIV را برای مدت طولانی نگه دارد و بنابراین می­توان گفت به عنوان مخزن عمل می­کند (116، 117، 118 و 131). با توجه به اینکه سلول­های دندریتیک فولیکولار فاقد قدرت بیان CD4، به HIV آلوده نمی­شوند (124)، می توان گفت که HIV را توسط ترا آلودگی به سلول­های T مستعد منتقل می­کنند، فرایندی­ که ممکن است در شرایط in vivo نیز رخ دهد (شکل 2B، box 2).

نتیجه­گیری­ها

مطالعات انجام شده در محیط in vitro درباره­ی انتقال ویروس، برای شناسایی مکانیسم انتشار سلول به سلول ویروسی بین انواع سلولی مشخص ضروری هستند. مشاهده­ی انتقال سلول به سلول رتروویروس­ها کمک کرد تا مفاهیم پایه­ای سیناپس­های ویروسی و آلودگی تعریف شوند، و جزئیات زیرسلولی پویایی را درباره­ی تک تک مراحل تشکیل سیناپس و انتقال، مطرح کند. از طرفی هم نتایج مطالعات در شرایط in vitro قدمی را در راستای مطالعه­ی انتشار ویروس در حیوانات زنده بر داشته اند. مطالعات in vivo اولیه مشخص ساخت که چگونه انتقال محلی و سیستماتیک ویروس به طور کارامدی تحت تاثیر فیزیولوژی بافت است. مکانیسم انتقال ویروس در محدوده ی بافتی شکل می­گیرد و تحت تاثیر سدهای فیزیکی­ای همچون رابط­های بافت-مایع (لنف/گره لنف، خون/طحال)، جمعیت محلی سلول­ها با تعویض محدود با ذخیره ی سلولی، یا مهاجرت سلولی با محدودیت مکانی، و برهمکنش سلول با سلول است. مطالعات in vivo برای درک انتقال ویروس حیاتی خواهد بود، چرا که هر بافت ترکیبی از مجموعه­های سلولی تخصصی است که برای نمو، هموستازی و عملکرد به سیگنال­های مخصوص بافتیِ صادر شده از سلول­های مجاور بستگی دارند که اغلب در شرایط in vitro قابل بازسازی نیستند. پیشرفت­های ادامه دار در تکنیک­های تصویر برداری in vivo به همراه مطالعات تصویربرداری با وضوح بالا به ایجاد فهم عمیق در مکانیسم انتشار ویروس و اینکه این دانش چگونه برای استراتژی­های ضد ویروسی­ای که با انتشار ویروس تداخل می­کنند کمک خواهند کرد.

این مقاله ترجمه ای است از:

Viruses exploit the tissue physiology of the host to spread in vivo, Xaver Sewald, Nasim Motamedi, and Walther Mothes, Curr Opin Cell Biol. 2016 August ; 41: 81–90. doi:10.1016/j.ceb.2016.04.008.

 

 

[1] Endosomal Sorting Complexes Required for Transport 

[2] Monocyte-Derived Dendritic Cells

1. Sattentau Q. Avoiding the void: cell-to-cell spread of human viruses. Nat Rev Microbiol. 2008; 6:815–826. [PubMed: 18923409]
2. Mothes W, Sherer NM, Jin J, Zhong P. Virus cell-to-cell transmission. J Virol. 2010; 84:8360–8368. [PubMed: 20375157]
3. Jolly C. T cell polarization at the virological synapse. Viruses. 2010; 2:1261–1278. [PubMed: 21994679]
4. Fackler OT, Murooka TT, Imle A, Mempel TR. Adding new dimensions: towards an integrative understanding of HIV-1 spread. Nat Rev Microbiol. 2014; 12:563–574. [PubMed: 25029025]
5. Alvarez RA, Barria MI, Chen BK. Unique features of HIV-1 spread through T cell virological synapses. PLoS Pathog. 2014; 10:e1004513. [PubMed: 25522148]
6. Igakura T, Stinchcombe JC, Goon PK, Taylor GP, Weber JN, Griffiths GM, Tanaka Y, Osame M, Bangham CR. Spread of HTLV-I between lymphocytes by virus-induced polarization of the cytoskeleton. Science. 2003; 299:1713–1716. [PubMed: 12589003] • Together with Jolly et al. [7], this study establishes the concept of the virological synapse.
7. Jolly C, Kashefi K, Hollinshead M, Sattentau QJ. HIV-1 cell to cell transfer across an Env-induced, actin-dependent synapse. J Exp Med. 2004; 199:283–293. [PubMed: 14734528] • Together with Igakura et al. [6], this study establishes the concept of the virological synapse.
8. Cameron PU, Freudenthal PS, Barker JM, Gezelter S, Inaba K, Steinman RM. Dendritic cells exposed to human immunodeficiency virus type-1 transmit a vigorous cytopathic infection to CD4+ T cells. Science. 1992; 257:383–387. [PubMed: 1352913] • Together with McDonald et al. [9], this study introduces the concept of trans-infection.
9. McDonald D, Wu L, Bohks SM, KewalRamani VN, Unutmaz D, Hope TJ. Recruitment of HIV and its receptors to dendritic cell-T cell junctions. Science. 2003; 300:1295–1297. [PubMed: 12730499] • Together with Cameron et al. [8], this study introduces the concept of trans-infection and establishes the model of the infectious synapse.
10. Sherer NM, Lehmann MJ, Jimenez-Soto LF, Horensavitz C, Pypaert M, Mothes W. Retroviruses can establish filopodial bridges for efficient cell-to-cell transmission. Nat Cell Biol. 2007; 9:310–315. [PubMed: 17293854] • Together with Hubner et al. [11], this study visualizes the transfer of retrovirus particles across cell-cell contacts in tissue culture cells.
11. Hubner W, McNerney GP, Chen P, Dale BM, Gordon RE, Chuang FY, Li XD, Asmuth DM, Huser T, Chen BK. Quantitative 3D video microscopy of HIV transfer across T cell virological synapses. Science. 2009; 323:1743–1747. [PubMed: 19325119] • Together with Sherer et al. [10], this study visualizes the transfer of retrovirus particles across cell-cell contacts in tissue culture cells.
12. Jin J, Sherer NM, Heidecker G, Derse D, Mothes W. Assembly of the murine leukemia virus is directed towards sites of cell-cell contact. PLoS Biol. 2009; 7:e1000163. [PubMed: 19636361] • This study demonstrates polarized virus assembly at virological synapses.
13. Groot F, Welsch S, Sattentau QJ. Efficient HIV-1 transmission from macrophages to T cells across transient virological synapses. Blood. 2008; 111:4660–4663. [PubMed: 18296630]
14. Gousset K, Ablan SD, Coren LV, Ono A, Soheilian F, Nagashima K, Ott DE, Freed EO. Real-time visualization of HIV-1 GAG trafficking in infected macrophages. PLoS Pathog. 2008; 4:e1000015. [PubMed: 18369466]
Sewald et al. Page 7
Curr Opin Cell Biol. Author manuscript; available in PMC 2017 August 01.
Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript
15. Sewald X, Ladinsky MS, Uchil PD, Beloor J, Pi R, Herrmann C, Motamedi N, Murooka TT, Brehm MA, Greiner DL, et al. Retroviruses use CD169-mediated trans-infection of permissive lymphocytes to establish infection. Science. 2015; 350:563–567. [PubMed: 26429886] •• This study demonstrates the key concept of contact-dependent trans-infection in vivo.
16. Koyuncu OO, Hogue IB, Enquist LW. Virus infections in the nervous system. Cell Host Microbe. 2013; 13:379–393. [PubMed: 23601101]
17. Taylor MP, Enquist LW. Axonal spread of neuroinvasive viral infections. Trends Microbiol. 2015; 23:283–288. [PubMed: 25639651]
18. Cabrera JR, Viejo-Borbolla A, Martinez-Martin N, Blanco S, Wandosell F, Alcami A. Secreted herpes simplex virus-2 glycoprotein G modifies NGF-TrkA signaling to attract free nerve endings to the site of infection. PLoS Pathog. 2015; 11:e1004571. [PubMed: 25611061]
19. Abaitua F, Zia FR, Hollinshead M, O'Hare P. Polarized cell migration during cell-to-cell transmission of herpes simplex virus in human skin keratinocytes. J Virol. 2013; 87:7921–7932. [PubMed: 23658449]
20. Chen P, Hubner W, Spinelli MA, Chen BK. Predominant mode of human immunodeficiency virus transfer between T cells is mediated by sustained Env-dependent neutralization-resistant virological synapses. J Virol. 2007; 81:12582–12595. [PubMed: 17728240]
21. Feldmann J, Schwartz O. HIV-1 Virological Synapse: Live Imaging of Transmission. Viruses. 2010; 2:1666–1680. [PubMed: 21994700]
22. Phillips DM. The role of cell-to-cell transmission in HIV infection. AIDS. 1994; 8:719–731. [PubMed: 8086128]
23. Koethe S, Avota E, Schneider-Schaulies S. Measles virus transmission from dendritic cells to T cells: formation of synapse-like interfaces concentrating viral and cellular components. J Virol. 2012; 86:9773–9781. [PubMed: 22761368]
24. Aubert M, Yoon M, Sloan DD, Spear PG, Jerome KR. The virological synapse facilitates herpes simplex virus entry into T cells. J Virol. 2009; 83:6171–6183. [PubMed: 19339346]
25. Rudnicka D, Feldmann J, Porrot F, Wietgrefe S, Guadagnini S, Prevost MC, Estaquier J, Haase AT, Sol-Foulon N, Schwartz O. Simultaneous cell-to-cell transmission of human immunodeficiency virus to multiple targets through polysynapses. J Virol. 2009; 83:6234–6246. [PubMed: 19369333]
26. Dustin ML, Colman DR. Neural and immunological synaptic relations. Science. 2002; 298:785–789. [PubMed: 12399580]
27. Huppa JB, Davis MM. T-cell-antigen recognition and the immunological synapse. Nat Rev Immunol. 2003; 3:973–983. [PubMed: 14647479]
28. Vasiliver-Shamis G, Tuen M, Wu TW, Starr T, Cameron TO, Thomson R, Kaur G, Liu J, Visciano ML, Li H, et al. Human immunodeficiency virus type 1 envelope gp120 induces a stop signal and virological synapse formation in noninfected CD4+ T cells. J Virol. 2008; 82:9445–9457. [PubMed: 18632854]
29. Vasiliver-Shamis G, Cho MW, Hioe CE, Dustin ML. Human immunodeficiency virus type-1 envelope gp120-induced partial T-cell receptor signaling creates an F-actin-depleted zone in the virological synapse. J Virol. 2009; 83:11341–11355. [PubMed: 19710135]
30. Hioe CE, Tuen M, Vasiliver-Shamis G, Alvarez Y, Prins KC, Banerjee S, Nadas A, Cho MW, Dustin ML, Kachlany SC. HIV envelope gp120 activates LFA-1 on CD4 T-lymphocytes and increases cell susceptibility to LFA-1-targeting leukotoxin (LtxA). PLoS One. 2011; 6:e23202. [PubMed: 21850260]
31. Sol-Foulon N, Sourisseau M, Porrot F, Thoulouze MI, Trouillet C, Nobile C, Blanchet F, di Bartolo V, Noraz N, Taylor N, et al. ZAP-70 kinase regulates HIV cell-to-cell spread and virological synapse formation. EMBO J. 2007; 26:516–526. [PubMed: 17215865]
32. Nejmeddine M, Negi VS, Mukherjee S, Tanaka Y, Orth K, Taylor GP, Bangham CR. HTLV-1-Tax and ICAM-1 act on T-cell signal pathways to polarize the microtubule-organizing center at the virological synapse. Blood. 2009; 114:1016–1025. [PubMed: 19494354]
33. Li F, Jin J, Herrmann C, Mothes W. Basic residues in the matrix domain and multimerization target murine leukemia virus Gag to the virological synapse. J Virol. 2013; 87:7113–7126. [PubMed: 23616653]
Sewald et al. Page 8
Curr Opin Cell Biol. Author manuscript; available in PMC 2017 August 01.
Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript
34. Jolly C, Mitar I, Sattentau QJ. Requirement for an intact T-cell actin and tubulin cytoskeleton for efficient assembly and spread of human immunodeficiency virus type 1. J Virol. 2007; 81:5547–5560. [PubMed: 17360745]
35. Jolly C, Welsch S, Michor S, Sattentau QJ. The regulated secretory pathway in CD4(+) T cells contributes to human immunodeficiency virus type-1 cell-to-cell spread at the virological synapse. PLoS Pathog. 2011; 7:e1002226. [PubMed: 21909273]
36. Groppelli E, Starling S, Jolly C. Contact-induced mitochondrial polarization supports HIV-1 virological synapse formation. J Virol. 2015; 89:14–24. [PubMed: 25320323]
37. Do T, Murphy G, Earl LA, Del Prete GQ, Grandinetti G, Li GH, Estes JD, Rao P, Trubey CM, Thomas J, et al. Three-dimensional imaging of HIV-1 virological synapses reveals membrane architectures involved in virus transmission. J Virol. 2014; 88:10327–10339. [PubMed: 24965444]
38. Martin N, Welsch S, Jolly C, Briggs JA, Vaux D, Sattentau QJ. Virological synapse-mediated spread of human immunodeficiency virus type 1 between T cells is sensitive to entry inhibition. Journal of virology. 2010; 84:3516–3527. [PubMed: 20089656]
39. Choudhuri K, Llodra J, Roth EW, Tsai J, Gordo S, Wucherpfennig KW, Kam LC, Stokes DL, Dustin ML. Polarized release of T-cell-receptor-enriched microvesicles at the immunological synapse. Nature. 2014; 507:118–123. [PubMed: 24487619]
40. Nikolic DS, Lehmann M, Felts R, Garcia E, Blanchet FP, Subramaniam S, Piguet V. HIV-1 activates Cdc42 and induces membrane extensions in immature dendritic cells to facilitate cell-to-cell virus propagation. Blood. 2011; 118:4841–4852. [PubMed: 21562048]
41. Geijtenbeek TB, Kwon DS, Torensma R, van Vliet SJ, van Duijnhoven GC, Middel J, Cornelissen IL, Nottet HS, KewalRamani VN, Littman DR, et al. DC-SIGN, a dendritic cell-specific HIV-1-binding protein that enhances trans-infection of T cells. Cell. 2000; 100:587–597. [PubMed: 10721995]
42. Turville SG, Cameron PU, Handley A, Lin G, Pohlmann S, Doms RW, Cunningham AL. Diversity of receptors binding HIV on dendritic cell subsets. Nat Immunol. 2002; 3:975–983. [PubMed: 12352970]
43. Izquierdo-Useros N, Lorizate M, Contreras FX, Rodriguez-Plata MT, Glass B, Erkizia I, Prado JG, Casas J, Fabrias G, Krausslich HG, et al. Sialyllactose in viral membrane gangliosides is a novel molecular recognition pattern for mature dendritic cell capture of HIV-1. PLoS Biol. 2012; 10:e1001315. [PubMed: 22545022] • Together with Izquierdo-Useros et al. and Puryear et al. [44, 45, 46], these 4 studies identify the lectin CD169 on monocyte-derived dendritic cells to bind gangliosides within the retrovirus envelope for trans-infection.
44. Izquierdo-Useros N, Lorizate M, Puertas MC, Rodriguez-Plata MT, Zangger N, Erikson E, Pino M, Erkizia I, Glass B, Clotet B, et al. Siglec-1 is a novel dendritic cell receptor that mediates HIV-1 trans-infection through recognition of viral membrane gangliosides. PLoS Biol. 2012; 10:e1001448. [PubMed: 23271952] • See annotation to Ref. [43].
45. Puryear WB, Yu X, Ramirez NP, Reinhard BM, Gummuluru S. HIV-1 incorporation of host-cell-derived glycosphingolipid GM3 allows for capture by mature dendritic cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012; 109:7475–7480. [PubMed: 22529395] • See annotation to Ref. [43].
46. Puryear WB, Akiyama H, Geer SD, Ramirez NP, Yu X, Reinhard BM, Gummuluru S. Interferon-inducible mechanism of dendritic cell-mediated HIV-1 dissemination is dependent on Siglec-1/CD169. PLoS Pathog. 2013; 9:e1003291. [PubMed: 23593001] • See annotation to Ref. [43].
47. Akiyama H, Ramirez NG, Gudheti MV, Gummuluru S. CD169-mediated trafficking of HIV to plasma membrane invaginations in dendritic cells attenuates efficacy of anti-gp120 broadly neutralizing antibodies. PLoS Pathog. 2015; 11:e1004751. [PubMed: 25760631]
48. Rempel H, Calosing C, Sun B, Pulliam L. Sialoadhesin expressed on IFN-induced monocytes binds HIV-1 and enhances infectivity. PLoS One. 2008; 3:e1967. [PubMed: 18414664]
49. Erikson E, Wratil PR, Frank M, Ambiel I, Pahnke K, Pino M, Azadi P, Izquierdo-Useros N, Martinez-Picado J, Meier C, et al. Mouse Siglec-1 Mediates trans-Infection of Surface-bound Murine Leukemia Virus in a Sialic Acid N-Acyl Side Chain-dependent Manner. J Biol Chem. 2015; 290:27345–27359. [PubMed: 26370074]
50. Pino M, Erkizia I, Benet S, Erikson E, Fernandez-Figueras MT, Guerrero D, Dalmau J, Ouchi D, Rausell A, Ciuffi A, et al. HIV-1 immune activation induces Siglec-1 expression and enhances
Sewald et al. Page 9
Curr Opin Cell Biol. Author manuscript; available in PMC 2017 August 01.
Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript
viral trans-infection in blood and tissue myeloid cells. Retrovirology. 2015; 12:37. [PubMed: 25947229]
51. Yu HJ, Reuter MA, McDonald D. HIV traffics through a specialized, surface-accessible intracellular compartment during trans-infection of T cells by mature dendritic cells. PLoS Pathog. 2008; 4:e1000134. [PubMed: 18725936]
52. Wang JH, Kwas C, Wu L. Intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), but not ICAM-2 and -3, is important for dendritic cell-mediated human immunodeficiency virus type 1 transmission. J Virol. 2009; 83:4195–4204. [PubMed: 19211748]
53. Wang JH, Wells C, Wu L. Macropinocytosis and cytoskeleton contribute to dendritic cell-mediated HIV-1 transmission to CD4+ T cells. Virology. 2008; 381:143–154. [PubMed: 18804253]
54. Aggarwal A, Iemma TL, Shih I, Newsome TP, McAllery S, Cunningham AL, Turville SG. Mobilization of HIV spread by diaphanous 2 dependent filopodia in infected dendritic cells. PLoS pathogens. 2012; 8:e1002762. [PubMed: 22685410]
55. Menager MM, Littman DR. Actin dynamics regulates dendritic cell-mediated transfer of HIV-1 to T cells. Cell. 2016; 164:695–709. [PubMed: 26830877]
56. Felts RL, Narayan K, Estes JD, Shi D, Trubey CM, Fu J, Hartnell LM, Ruthel GT, Schneider DK, Nagashima K, et al. 3D visualization of HIV transfer at the virological synapse between dendritic cells and T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 107:13336–13341. [PubMed: 20624966]
57. Joseph SB, Arrildt KT, Sturdevant CB, Swanstrom R. HIV-1 target cells in the CNS. J Neurovirol. 2015; 21:276–289. [PubMed: 25236812]
58. Peters PJ, Bhattacharya J, Hibbitts S, Dittmar MT, Simmons G, Bell J, Simmonds P, Clapham PR. Biological analysis of human immunodeficiency virus type 1 R5 envelopes amplified from brain and lymph node tissues of AIDS patients with neuropathology reveals two distinct tropism phenotypes and identifies envelopes in the brain that confer an enhanced tropism and fusigenicity for macrophages. J Virol. 2004; 78:6915–6926. [PubMed: 15194768]
59. Thomas ER, Dunfee RL, Stanton J, Bogdan D, Taylor J, Kunstman K, Bell JE, Wolinsky SM, Gabuzda D. Macrophage entry mediated by HIV Envs from brain and lymphoid tissues is determined by the capacity to use low CD4 levels and overall efficiency of fusion. Virology. 2007; 360:105–119. [PubMed: 17084877]
60. Baxter AE, Russell RA, Duncan CJ, Moore MD, Willberg CB, Pablos JL, Finzi A, Kaufmann DE, Ochsenbauer C, Kappes JC, Groot F, Sattentau QJ. Macrophage infection via selective capture of HIV-1-infected CD4+ T cells. Cell Host Microbe. 2014; 16:711–721. [PubMed: 25467409]
61. Sattentau QJ, Stevenson M. Macrophages and HIV-1: An Unhealthy Constellation. Cell Host Microbe. 2016; 19:304–310. [PubMed: 26962941]
62. Bird SW, Kirkegaard K. Escape of non-enveloped virus from intact cells. Virology. 2015; 479–480:444–449.
63. Jackson WT, Giddings TH Jr, Taylor MP, Mulinyawe S, Rabinovitch M, Kopito RR, Kirkegaard K. Subversion of cellular autophagosomal machinery by RNA viruses. PLoS biology. 2005; 3:e156. [PubMed: 15884975]
64. Feng Z, Hensley L, McKnight KL, Hu F, Madden V, Ping L, Jeong SH, Walker C, Lanford RE, Lemon SM. A pathogenic picornavirus acquires an envelope by hijacking cellular membranes. Nature. 2013; 496:367–371. [PubMed: 23542590] • The study shows that eHAV is a distinct version of the virus that carries a pseudo-membrane, has a distinct capsid protein and is sensitive to solvent-treatment.
65. Takahashi M, Tanaka T, Takahashi H, Hoshino Y, Nagashima S, Jirintai, Mizuo H, Yazaki Y, Takagi T, Azuma M, et al. Hepatitis E Virus (HEV) strains in serum samples can replicate efficiently in cultured cells despite the coexistence of HEV antibodies: characterization of HEV virions in blood circulation. J Clin Microbiol. 2010; 48:1112–1125. [PubMed: 20107086]
66. Bird SW, Maynard ND, Covert MW, Kirkegaard K. Nonlytic viral spread enhanced by autophagy components. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111:13081–13086. [PubMed: 25157142] • This study describes how induction of autophagy by chemical compounds can increase non-lytic release of poliovirus.
67. Clayson ET, Brando LV, Compans RW. Release of simian virus 40 virions from epithelial cells is polarized and occurs without cell lysis. J Virol. 1989; 63:2278–2288. [PubMed: 2539518]
Sewald et al. Page 10
Curr Opin Cell Biol. Author manuscript; available in PMC 2017 August 01.
Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript
68. Tucker SP, Thornton CL, Wimmer E, Compans RW. Vectorial release of poliovirus from polarized human intestinal epithelial cells. J Virol. 1993; 67:4274–4282. [PubMed: 8389927]
69. Chen YH, Du W, Hagemeijer MC, Takvorian PM, Pau C, Cali A, Brantner CA, Stempinski ES, Connelly PS, Ma HC, et al. Phosphatidylserine vesicles enable efficient en bloc transmission of enteroviruses. Cell. 2015; 160:619–630. [PubMed: 25679758]
70. Taylor MP, Burgon TB, Kirkegaard K, Jackson WT. Role of microtubules in extracellular release of poliovirus. J Virol. 2009; 83:6599–6609. [PubMed: 19369338]
71. Wirblich C, Bhattacharya B, Roy P. Nonstructural protein 3 of bluetongue virus assists virus release by recruiting ESCRT-I protein Tsg101. J Virol. 2006; 80:460–473. [PubMed: 16352570]
72. Dimitrov DS, Willey RL, Sato H, Chang LJ, Blumenthal R, Martin MA. Quantitation of human immunodeficiency virus type 1 infection kinetics. J Virol. 1993; 67:2182–2190. [PubMed: 8445728]
73. Carr JM, Hocking H, Li P, Burrell CJ. Rapid and efficient cell-to-cell transmission of human immunodeficiency virus infection from monocyte-derived macrophages to peripheral blood lymphocytes. Virology. 1999; 265:319–329. [PubMed: 10600603]
74. Zhong P, Agosto LM, Ilinskaya A, Dorjbal B, Truong R, Derse D, Uchil PD, Heidecker G, Mothes W. Cell-to-cell transmission can overcome multiple donor and target cell barriers imposed on cell-free HIV. PLoS One. 2013; 8:e53138. [PubMed: 23308151]
75. Richardson MW, Carroll RG, Stremlau M, Korokhov N, Humeau LM, Silvestri G, Sodroski J, Riley JL. Mode of transmission affects the sensitivity of human immunodeficiency virus type 1 to restriction by rhesus TRIM5alpha. Journal of virology. 2008; 82:11117–11128. [PubMed: 18768965]
76. Jolly C, Booth NJ, Neil SJ. Cell-cell spread of human immunodeficiency virus type 1 overcomes tetherin/BST-2-mediated restriction in T cells. Journal of virology. 2010; 84:12185–12199. [PubMed: 20861257]
77. Zhong P, Agosto LM, Munro JB, Mothes W. Cell-to-cell transmission of viruses. Current opinion in virology. 2013; 3:44–50. [PubMed: 23219376]
78. Malbec M, Porrot F, Rua R, Horwitz J, Klein F, Halper-Stromberg A, Scheid JF, Eden C, Mouquet H, Nussenzweig MC, et al. Broadly neutralizing antibodies that inhibit HIV-1 cell to cell transmission. J Exp Med. 2013; 210:2813–2821. [PubMed: 24277152]
79. Abela IA, Berlinger L, Schanz M, Reynell L, Gunthard HF, Rusert P, Trkola A. Cell-cell transmission enables HIV-1 to evade inhibition by potent CD4bs directed antibodies. PLoS Pathog. 2012; 8:e1002634. [PubMed: 22496655]
80. Duncan CJ, Williams JP, Schiffner T, Gartner K, Ochsenbauer C, Kappes J, Russell RA, Frater J, Sattentau QJ. High-multiplicity HIV-1 infection and neutralizing antibody evasion mediated by the macrophage-T cell virological synapse. J Virol. 2014; 88:2025–2034. [PubMed: 24307588]
81. Reh L, Magnus C, Schanz M, Weber J, Uhr T, Rusert P, Trkola A. Capacity of Broadly Neutralizing Antibodies to Inhibit HIV-1 Cell-Cell Transmission Is Strain- and Epitope-Dependent. PLoS Pathog. 2015; 11:e1004966. [PubMed: 26158270]
82. Russell RA, Martin N, Mitar I, Jones E, Sattentau QJ. Multiple proviral integration events after virological synapse-mediated HIV-1 spread. Virology. 2013; 443:143–149. [PubMed: 23722103]
83. Del Portillo A, Tripodi J, Najfeld V, Wodarz D, Levy DN, Chen BK. Multiploid inheritance of HIV-1 during cell-to-cell infection. J Virol. 2011; 85:7169–7176. [PubMed: 21543479] • First experimental demonstration of the high multiplicity of infection during HIV-1 cell-to-cell transmission.
84. Agosto LM, Zhong P, Munro J, Mothes W. Highly active antiretroviral therapies are effective against HIV-1 cell-to-cell transmission. PLoS Pathog. 2014; 10:e1003982. [PubMed: 24586176]
85. Sigal A, Kim JT, Balazs AB, Dekel E, Mayo A, Milo R, Baltimore D. Cell-to-cell spread of HIV permits ongoing replication despite antiretroviral therapy. Nature. 2011; 477:95–98. [PubMed: 21849975]
86. Doitsh G, Cavrois M, Lassen KG, Zepeda O, Yang Z, Santiago ML, Hebbeler AM, Greene WC. Abortive HIV infection mediates CD4 T cell depletion and inflammation in human lymphoid tissue. Cell. 2010; 143:789–801. [PubMed: 21111238]
Sewald et al. Page 11
Curr Opin Cell Biol. Author manuscript; available in PMC 2017 August 01.
Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript
87. Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O, Hunt PW, Hatano H, Sowinski S, Munoz-Arias I, et al. Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection. Nature. 2014; 505:509–514. [PubMed: 24356306]
88. Cooper A, Garcia M, Petrovas C, Yamamoto T, Koup RA, Nabel GJ. HIV-1 causes CD4 cell death through DNA-dependent protein kinase during viral integration. Nature. 2013; 498:376–379. [PubMed: 23739328]
89. Galloway NL, Doitsh G, Monroe KM, Yang Z, Munoz-Arias I, Levy DN, Greene WC. Cell-to-Cell Transmission of HIV-1 Is Required to Trigger Pyroptotic Death of Lymphoid-Tissue-Derived CD4 T Cells. Cell Rep. 2015; 12:1555–1563. [PubMed: 26321639]
90. Swartz MA. The physiology of the lymphatic system. Adv Drug Deliv Rev. 2001; 50:3–20. [PubMed: 11489331]
91. Iannacone M, Moseman EA, Tonti E, Bosurgi L, Junt T, Henrickson SE, Whelan SP, Guidotti LG, von Andrian UH. Subcapsular sinus macrophages prevent CNS invasion on peripheral infection with a neurotropic virus. Nature. 2010; 465:1079–1083. [PubMed: 20577213]
92. Farrell HE, Davis-Poynter N, Bruce K, Lawler C, Dolken L, Mach M, Stevenson PG. Lymph Node Macrophages Restrict Murine Cytomegalovirus Dissemination. J Virol. 2015; 89:7147–7158. [PubMed: 25926638]
93. Prestwood TR, May MM, Plummer EM, Morar MM, Yauch LE, Shresta S. Trafficking and replication patterns reveal splenic macrophages as major targets of dengue virus in mice. J Virol. 2012; 86:12138–12147. [PubMed: 22933295]
94. Winkelmann ER, Widman DG, Xia J, Johnson AJ, van Rooijen N, Mason PW, Bourne N, Milligan GN. Subcapsular sinus macrophages limit dissemination of West Nile virus particles after inoculation but are not essential for the development of West Nile virus-specific T cell responses. Virology. 2014; 450–451:278–289.
95. Hickman HD, Takeda K, Skon CN, Murray FR, Hensley SE, Loomis J, Barber GN, Bennink JR, Yewdell JW. Direct priming of antiviral CD8+ T cells in the peripheral interfollicular region of lymph nodes. Nat Immunol. 2008; 9:155–165. [PubMed: 18193049]
96. Frederico B, Chao B, May JS, Belz GT, Stevenson PG. A murid gamma-herpesviruses exploits normal splenic immune communication routes for systemic spread. Cell host & microbe. 2014; 15:457–470. [PubMed: 24721574]
97. Frederico B, Chao B, Lawler C, May JS, Stevenson PG. Subcapsular sinus macrophages limit acute gammaherpesvirus dissemination. J Gen Virol. 2015; 96:2314–2327. [PubMed: 25872742]
98. Murooka TT, Deruaz M, Marangoni F, Vrbanac VD, Seung E, von Andrian UH, Tager AM, Luster AD, Mempel TR. HIV-infected T cells are migratory vehicles for viral dissemination. Nature. 2012; 490:283–287. [PubMed: 22854780] •• Together with Daley-Bauer et al. [99], this study documents that viruses use migrating cells as vehicles for systemic spread in vivo.
99. Daley-Bauer LP, Roback LJ, Wynn GM, Mocarski ES. Cytomegalovirus hijacks CX3CR1(hi) patrolling monocytes as immune-privileged vehicles for dissemination in mice. Cell Host Microbe. 2014; 15:351–362. [PubMed: 24629341] •• See annotation to Ref. [98].
100. Randolph GJ, Angeli V, Swartz MA. Dendritic-cell trafficking to lymph nodes through lymphatic vessels. Nat Rev Immunol. 2005; 5:617–628. [PubMed: 16056255]
101. Villablanca EJ, Mora JR. A two-step model for Langerhans cell migration to skin-draining LN. Eur J Immunol. 2008; 38:2975–2980. [PubMed: 18991275]
102. Cunningham AL, Abendroth A, Jones C, Nasr N, Turville S. Viruses and Langerhans cells. Immunol Cell Biol. 2010; 88:416–423. [PubMed: 20445632]
103. Roozendaal R, Mempel TR, Pitcher LA, Gonzalez SF, Verschoor A, Mebius RE, von Andrian UH, Carroll MC. Conduits mediate transport of low-molecular-weight antigen to lymph node follicles. Immunity. 2009; 30:264–276. [PubMed: 19185517]
104. Gretz JE, Norbury CC, Anderson AO, Proudfoot AE, Shaw S. Lymph-borne chemokines and other low molecular weight molecules reach high endothelial venules via specialized conduits while a functional barrier limits access to the lymphocyte microenvironments in lymph node cortex. J Exp Med. 2000; 192:1425–1440. [PubMed: 11085745]
Sewald et al. Page 12
Curr Opin Cell Biol. Author manuscript; available in PMC 2017 August 01.
Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript
105. Sixt M, Kanazawa N, Selg M, Samson T, Roos G, Reinhardt DP, Pabst R, Lutz MB, Sorokin L. The conduit system transports soluble antigens from the afferent lymph to resident dendritic cells in the T cell area of the lymph node. Immunity. 2005; 22:19–29. [PubMed: 15664156]
106. Gray EE, Cyster JG. Lymph node macrophages. J Innate Immun. 2012; 4:424–436. [PubMed: 22488251]
107. Chang JE, Turley SJ. Stromal infrastructure of the lymph node and coordination of immunity. Trends Immunol. 2015; 36:30–39. [PubMed: 25499856]
108. Kuka M, Iannacone M. The role of lymph node sinus macrophages in host defense. Ann N Y Acad Sci. 2014; 1319:38–46. [PubMed: 24592818]
109. Kraal G, Mebius R. New insights into the cell biology of the marginal zone of the spleen. Int Rev Cytol. 2006; 250:175–215. [PubMed: 16861066]
110. Saunderson SC, Dunn AC, Crocker PR, McLellan AD. CD169 mediates the capture of exosomes in spleen and lymph node. Blood. 2014; 123:208–216. [PubMed: 24255917]
111. Chan R, Uchil PD, Jin J, Shui G, Ott DE, Mothes W, Wenk MR. Retroviruses human immunodeficiency virus and murine leukemia virus are enriched in phosphoinositides. Journal of virology. 2008; 82:11228–11238. [PubMed: 18799574]
112. Bennett AE, Narayan K, Shi D, Hartnell LM, Gousset K, He H, Lowekamp BC, Yoo TS, Bliss D, Freed EO, et al. Ion-abrasion scanning electron microscopy reveals surface-connected tubular conduits in HIV-infected macrophages. PLoS Pathog. 2009; 5:e1000591. [PubMed: 19779568]
113. Deneka M, Pelchen-Matthews A, Byland R, Ruiz-Mateos E, Marsh M. In macrophages, HIV-1 assembles into an intracellular plasma membrane domain containing the tetraspanins CD81, CD9, and CD53. J Cell Biol. 2007; 177:329–341. [PubMed: 17438075]
114. Izquierdo-Useros N, Naranjo-Gomez M, Archer J, Hatch SC, Erkizia I, Blanco J, Borras FE, Puertas MC, Connor JH, Fernandez-Figueras MT, et al. Capture and transfer of HIV-1 particles by mature dendritic cells converges with the exosome-dissemination pathway. Blood. 2009; 113:2732–2741. [PubMed: 18945959]
115. Sewald X, Gonzalez DG, Haberman AM, Mothes W. In vivo imaging of virological synapses. Nat Commun. 2012; 3:1320. [PubMed: 23271654]
116. Haase AT, Henry K, Zupancic M, Sedgewick G, Faust RA, Melroe H, Cavert W, Gebhard K, Staskus K, Zhang ZQ, et al. Quantitative image analysis of HIV-1 infection in lymphoid tissue. Science. 1996; 274:985–989. [PubMed: 8875941]
117. Ho J, Moir S, Kulik L, Malaspina A, Donoghue ET, Miller NJ, Wang W, Chun TW, Fauci AS, Holers VM. Role for CD21 in the establishment of an extracellular HIV reservoir in lymphoid tissues. J Immunol. 2007; 178:6968–6974. [PubMed: 17513746]
118. Smith BA, Gartner S, Liu Y, Perelson AS, Stilianakis NI, Keele BF, Kerkering TM, Ferreira-Gonzalez A, Szakal AK, Tew JG, et al. Persistence of infectious HIV on follicular dendritic cells. J Immunol. 2001; 166:690–696. [PubMed: 11123354]
119. Banki Z, Kacani L, Rusert P, Pruenster M, Wilflingseder D, Falkensammer B, Stellbrink HJ, van Lunzen J, Trkola A, Dierich MP, et al. Complement dependent trapping of infectious HIV in human lymphoid tissues. AIDS. 2005; 19:481–486. [PubMed: 15764853]
120. Banki Z, Wilflingseder D, Ammann CG, Pruenster M, Mullauer B, Hollander K, Meyer M, Sprinzl GM, van Lunzen J, Stellbrink HJ, et al. Factor I-mediated processing of complement fragments on HIV immune complexes targets HIV to CR2-expressing B cells and facilitates B cell-mediated transmission of opsonized HIV to T cells. J Immunol. 2006; 177:3469–3476. [PubMed: 16920989]
121. Ebenbichler CF, Thielens NM, Vornhagen R, Marschang P, Arlaud GJ, Dierich MP. Human immunodeficiency virus type 1 activates the classical pathway of complement by direct C1 binding through specific sites in the transmembrane glycoprotein gp41. J Exp Med. 1991; 174:1417–1424. [PubMed: 1744579]
122. Joling P, Bakker LJ, Van Strijp JA, Meerloo T, de Graaf L, Dekker ME, Goudsmit J, Verhoef J, Schuurman HJ. Binding of human immunodeficiency virus type-1 to follicular dendritic cells in vitro is complement dependent. J Immunol. 1993; 150:1065–1073. [PubMed: 8423332]
123. Moir S, Malaspina A, Li Y, Chun TW, Lowe T, Adelsberger J, Baseler M, Ehler LA, Liu S, Davey RT Jr, et al. B cells of HIV-1-infected patients bind virions through CD21-complement
Sewald et al. Page 13
Curr Opin Cell Biol. Author manuscript; available in PMC 2017 August 01.
Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript Author Manuscript
interactions and transmit infectious virus to activated T cells. J Exp Med. 2000; 192:637–646. [PubMed: 10974030] • See annotation to Ref. [124].
124. Heesters BA, Lindqvist M, Vagefi PA, Scully EP, Schildberg FA, Altfeld M, Walker BD, Kaufmann DE, Carroll MC. Follicular Dendritic Cells Retain Infectious HIV in Cycling Endosomes. PLoS Pathog. 2015; 11:e1005285. [PubMed: 26623655] • Together with Moir et al. [123], this study demonstrates that isolated follicular dendritic cells and B cells can store HIV for CD21-dependent trans-infection of T cells.
125. Kacani L, Prodinger WM, Sprinzl GM, Schwendinger MG, Spruth M, Stoiber H, Dopper S, Steinhuber S, Steindl F, Dierich MP. Detachment of human immunodeficiency virus type 1 from germinal centers by blocking complement receptor type 2. J Virol. 2000; 74:7997–8002. [PubMed: 10933708]
126. Phan TG, Grigorova I, Okada T, Cyster JG. Subcapsular encounter and complement-dependent transport of immune complexes by lymph node B cells. Nat Immunol. 2007; 8:992–1000. [PubMed: 17660822]
127. Carrasco YR, Batista FD. B cells acquire particulate antigen in a macrophage-rich area at the boundary between the follicle and the subcapsular sinus of the lymph node. Immunity. 2007; 27:160–171. [PubMed: 17658276]
128. Park C, Arthos J, Cicala C, Kehrl JH. The HIV-1 envelope protein gp120 is captured and displayed for B cell recognition by SIGN-R1(+) lymph node macrophages. eLife. 2015; 4
129. Junt T, Moseman EA, Iannacone M, Massberg S, Lang PA, Boes M, Fink K, Henrickson SE, Shayakhmetov DM, Di Paolo NC, et al. Subcapsular sinus macrophages in lymph nodes clear lymph-borne viruses and present them to antiviral B cells. Nature. 2007; 450:110–114. [PubMed: 17934446]
130. Heesters BA, Chatterjee P, Kim YA, Gonzalez SF, Kuligowski MP, Kirchhausen T, Carroll MC. Endocytosis and recycling of immune complexes by follicular dendritic cells enhances B cell antigen binding and activation. Immunity. 2013; 38:1164–1175. [PubMed: 23770227]
131. Keele BF, Tazi L, Gartner S, Liu Y, Burgon TB, Estes JD, Thacker TC, Crandall KA, McArthur JC, Burton GF. Characterization of the follicular dendritic cell reservoir of human immunodeficiency virus type 1. J Virol. 2008; 82:5548–5561. [PubMed: 18385252]
Sewald et al. Page 14
Curr