مجله زیست شناسی ایران
واکسن و بهداشت جهانی: معرفی یک مدل پایدار در توسعه و نحوه انتقال واکسن ها
نوع مقاله : مقاله ترویجی
نویسنده
سمنان، دانشگاه سمنان، پردیس علوم و فناوری نوین، دانشکده بیوتکنولوژی
چکیده
بیشتر واکسنها به دلیل سوددهی کم و یا عدم سودهی در کشورهای تحت توسعه و کمترتوسعهیافته تولید نمی شوند. معرفی یک مدل جدید پایدار برای سرمایهگذاری در توسعه واکسن برعلیه بیماریهایی مانند سل، ایدز، مالاریا، ابولا و همچنین بیماری ناشی از پاتوژنهای مقاوم به چند دارو، به همکاری نزدیک بین بخشهای دولتی و خصوصی نیاز دارد.
کلیدواژه‌ها
واکسنها
واکسن و بهداشت جهانی: معرفی یک مدل پایدار در توسعه و نحوه انتقال واکسن ها
شکیبا درویشعلیپور*
سمنان، دانشگاه سمنان، گروه زیست شناسی
چکیده
بیشتر واکسنها به دلیل سوددهی کم و یا عدم سودهی در کشورهای تحت توسعه و کمترتوسعهیافته تولید نمی شوند. معرفی یک مدل جدید پایدار برای سرمایهگذاری در توسعه واکسن برعلیه بیماریهایی مانند سل، ایدز، مالاریا، ابولا و همچنین بیماری ناشی از پاتوژنهای مقاوم به چند دارو، به همکاری نزدیک بین بخشهای دولتی و خصوصی نیاز دارد.
واژگاه کلیدی: واکسن، بهداشت جهانی، طرح ایمنی زایی
* مترجم مسئول، پست الکترونیکی: darvishalipour@semnan.ac.ir
مقدمه
واکسنها مهمترین تضمین کننده سلامت عمومی، دردسترس هستند و همراه با مصرف آنتی بیوتیکها و سیستم تصفیه آب با حذف بسیاری از بیماریهایی که در طول تاریخ میلیونها نفر را کشته اند، امید به زندگی را در کشورهای توسعه یافته و تحت توسعه افزایش دادهاند. واکسیناسیون در دهه 1950در بیشتر کشورهای توسعهیافته انجام گرفت، ولی استفاده از آن در کشورهای در حال توسعه به تاخیر افتاد. در سال 1974 سازمان جهانی بهداشت (WHO) طرح گسترده ایمنزایی (EPI)[1] را انجام داد. برنامههای بعدی سازمان جهانی بهداشت در سال 1984 پیشنهاد انجام واکسیناسیون جهانی علیه بیماریهای دیفتری، کزاز و سیاه سرفه DPT: واکسن سه گانه، فلج اطفال، سرخک و سل بود(1). در اواخر دهه 1980 با انجام طرح ایمنیزایی گسترده ، سرعت انجام واکسیناسیون کودکان در دنیا از حدود 20 به 70% (شکل 1) افزایش یافت. در دهه 1990، واکسیناسیون درکشورهای در حالتوسعه متوقف شد. کاهش سرعت در پوششدهی واکسیناسیون، مشکلات مرتبط با معرفی واکسنهای جدید همراه با لزوم برنامهریزی برای توسعه فاز نهایی آنها سبب معرفی طرح بین المللی ایمنیزایی در جهان شد
(به اختصار GAVI، طرح ایمنیزایی؛ www. gavi.org/about/mission/history) که به صورت بینالمللی از موسسه "بیل و ملیندا گیتس" و دولتهای مختلف پشتیبانی مالی می شوند(2). سال 2007 ، طرح ایمنیزایی تعهداتی مرتبط با قراردادهای قانونی تصویب کرد که پیش از تولید، بازارمرتبط با واکسن ها را تضمین کند(3).
انجام تعهدات مرتبط با بازار واکسن در طرح ایمنیزایی گسترده سبب تسریع در پوششدهی واکسن پنوموکوک و روتاویروس، در کشورهای کم درآمد شد (شکل 1). بنابراین، طرح ایمنیزایی استفاده از واکسنهای پایه را در بیشتر کشورهایی که قادر به تهیه واکسن نبودند، پیشنهاد کرد. سرعت انجام واکسیناسیون جهانی برای واکسنهای پیشنهادشده در این طرح، به 85% رسید. علاوه براین، طرح ایمنیزایی گسترده در سال 2017 واکسیناسیون در برابر ویروس هپاتیت (HBV) B، هموفیلوس آنفلوانزا نوع b (Hib) ، پنوموکوک و روتاویروس را معرفی کرد، سرعت انجام واکسیناسیون جهانی این واکسن ها به ترتیب به 84 ، 72 ، 44 و 28 درصد رسید (www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ ایمن سازی-پوشش). از سال 2017 سرعت انجام ایمنیزایی افزایش چشمگیر نشان داد (شکل 1). ولی بسیاری از واکسنهای جدید در زمان طولانیتری به مرحله پوششدهی به افراد می رسند.
شکل 1- تاریخچه و پیش بینی میزان پوشش واکسیناسیون.
نمودار گسترش جهانی واکسیناسیون در 50 سال گذشته را همراه با طرح ایمنیزایی سازمان جهانی بهداشت در سال 1984 برای واکسن سه گانه DPT ، فلج اطفال، سرخک، سل BCG نشان می دهد. در سال 2000، در طرح بینالمللی ایمنیزایی، تسریع و گسترش جهانی واکسیناسیون علیه ویروس هپاتیت(HBV) B، هموفیلوس آنفلوانزای نوع (Hib) b ، پنوموکوک و روتاویروس تصویب گردید. واکسنهای دارای مجوز برای محافظت در برابر ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) ، مالاریا ، تب حصبه و دنگ وجود دارد، اما واکسیناسیون گسترده در برابر این بیماریها در کشورهای کمترتوسعهیافته هنوز انجام نشده است. واکسنهای علیه بیماری سل، ایدز، شیگلا، استرپتوکوک گروه (GBS)B، ویروس حادتنفسی(RSV) ، پاتوژن های مقاوم به عوامل ضد میکروبی (AMR) و بیماری های عفونی در حال ظهور (EIDs) به احتمال زیاد درحدود 3 تا 10 سال آینده به فاز پایانی توسعه در کارآزمایی بالینی می رسند. احتمال ایجاد اپیدمی و پاندمی حدود 30 پاتوژن در حال ظهور مختلف است که هنوز واکسن آنها معرفی نشده است (4).
هدف اصلی، تغییر اولویت برای واکسیناسیون علیه بیماری سل، مالاریا، ویروس نقص ایمنی انسان (HIV)، ویروس حاد تنفسی (RSV)، تب حصبه، شیگلا، سایر بیماری های اسهال، و تهدید بیماریهای عفونی مانند ابولا، آنفولانزای همه گیر و بیماری زاهای باکتریایی مقاوم به چند دارو است، این مقاله، مشکلات فعلی در زمینه تولید واکسن را بررسی کرده و مراحل احتمالی برای تسهیل در انجام واکسیناسیون جهانی در کشورهای درحال توسعه بررسی می گردد.
مشکلات فاز نهایی توسعه واکسن
توسعه واکسن جدید معمولاً به 15 تا 20 سال زمان نیاز دارد و هزینه آن درحدود یک میلیارد دلار آمریکا (5) است. این فرایند تقریباً به سه مرحله تقسیم می شود: معرفی، توسعه زود هنگام و توسعه نهایی (شکل 2).
بعد از تایید برنامههای ایمنیزایی ملی وابسته به نیاز بازار، واکسن وارد مرحله تجاری می شود که در حین این فرایند تولید، بستهبندی و ذخیره می شوند.
با معرفی واکسن به آزمایشگاه فرضیاتی مطرح، آزمایش و اثبات می شوند که نشان دهد فرمولاسیون تهیه واکسن از نظر تئوری علمی صحیح است. این موارد به همکاری بین پژوهشگران، شرکتهای زیست فناوری و صنعت و حدود 10 درصد از کل بودجه توسعه واکسن نیاز دارد. درطی 40 سال گذشته، با ورود فناوریهای مهندسیآنتیژن و ادجوانت، و ترکیب آنها در فرمولاسیون، تعداد واکسنهای جدید افزایش یافت. با کمک فنآوریهای جدید، تولید واکسنهای کنجوگه، مانند واکسنهای پنوموکوک و مننگووکوک، واکسن های ویروس نوترکیب هپاتیت B ، پاپیلوما ویروس انسانی و کشف آنتیژنهای جدید مننگووکوک B با تکنیک واکسن شناسی معکوس، طراحی آنتیژن ساختاری ویروس حاد تنفسی RSV با تکنیک مهندسی آنتیژن و DNA واکسن وکتور ویروسی علیه پاتوژنهای نوظهور و, یا نانوذرات مهندسی شده با وزیکول های غشایی خارجی باکتریایی، تسهیل شده است(6). بعد از مرحله اول معرفی واکسن، فازاولیه توسعه قرار دارد (شکل 2). این مرحله معمولاً به20% از کل بودجه واکسن نیاز دارد. بعد از موفقیت آزمایشات بالینی، با بهینه سازی کلیه اجزای واکسن فرآیند تولید در مقیاس بالا انجام گیرد. در ابتدا آزمایشهای مرتبط با سمیت شناسی بر روی واکسن کاندید انجام می گیرد، در فاز اولیه، آزمایشات بالینی بر روی انسان انجام می شود، واکسن باید در افراد مورد آزمایش ایمنی ایجاد کند. ودر ادامه، فاز 1 (و گاهی اوقات مراحل a2وb 2) مطالعات بالینی انجام گیرد. پانزده سال پیش، انجام مراحل اولیه توسعه واکسن، محدود به شرکتهای صنعتی و بیوتکنولوژی ساکن در آن منطقه بود. این مرحله احتمالاً مشکل اصلی در تولید واکسن است و با نام "دره مرگ" لقب گرفت. در طول یک دهه گذشته، برای تحقیقات مربوط به توسعه واکسنهای جدید، همکاری بیشتر شرکت های دولتی و خصوصی همچون موسسه "بیل و ملیندا گیتس"، "ولکام ترست"، "کمیسیون اروپا" و "وزارت بهداشت و خدمات انسانی ایالات متحده آمریکا" و موسسات دیگر نیازاست. علاوه برآن، موسساتی جدیدی که در این همکاری نقش دارند؛ شامل: انستیتو "واکسن گلاکسی اسمیت کلاین (GSK)" در سلامت، آزمایشگاه" هیلمن " (www.hillemanlabs.org) و سازمان "سلامت جهانی PATH " (برنامه فناور سلامتpath.org). سازمانهای جدیدی که برای رسیدن به این هدف تاسیس شدهاند؛ مانند موسسه تحقیقات پزشکی" بیل و ملیندا گیتس" (www.gatesmri.org). انیستیتوهای که برای ازبین بردن بیماری های نوظهوراست؛ از جمله"برنامه بینالمللی واکسن ایدز" IVI "موسسه بین المللی واکسن" ، "انستیتوی جنر" (www.jenner.ac.uk/home)، و "پروژه واکسن انسانی" (www.humanvaccinesproject. org)، اخیرا" واحد" آمادگی اپیدمی (CEPI) " برای تسهیل تسریع توسعه واکسن در برابر اپیدمی بیماریهای عفونی نوظهور (EIDs) ایجاد شد تا در حین اپیدمی بیماری، واکسن آن دردسترس باشد. علاوه بر این، کارآزمایی بالینی در مراحل اولیه توسعه واکسن هنوز با مشکلاتی مواجهه است، نتایج آزمایشات بالینی واکسن، در معرفی واکسن مهم است (شکل 2). این مشکلات برای تعدادی واکسن طراحی شده با کارآیی بالا، مانند دانگو ، شیگلا ، مالاریا، سل، آنفلوانزا، ایدز، باکتریهای مقاوم به آنتی بیوتیک، عفونت های نوظهور، عفونت های مزمن و سرطان وجود دارد. بعد از گذر از فاز اولیه توسعه، یک مشکل جدید مرحله نهایی توسعه واکسن "دره مرگ" است. فاز نهایی حدود 70% از کل بودجه عمرانی را برای کارگری نیاز دارد (5). در طی این مرحله، واکسن کاندید منطبق با قوانین کیفیت مطلوب تولیدکننده (GMP) و تسهیلاتی که منطبق با اهداف تخصصی برای تولید نهایی ارایه می شود، تولید می‍شود. سپس نتایج آزمایش مرحله 3 کارآزمایی بالینی برای تأیید به سازمان های نظارتی ارائه میگردد.
پس از تأیید واکسن، قبل از استفاده ازآن به طور رسمی، برای انجام تعهدات مرتبط با بازاریابی نیاز به نظارت دقیق بر عملکرد واکسن ها در ایجاد ایمنی است. دستیابی به هر معیار، به تخصص فنی، تعهدات بزرگ مالی و زمان نیاز دارد. به طور کلی، تولید منطبق با قوانین و مقررات تولیدکننده برای دستیابی به کیفیت مطلوب GMP به تعداد کمی از شرکتهای بزرگ دارویی وابسته است. این روش قدیمی دربازار تولید واکسن مؤثر است، بیشتر واکسن ها برای یک بازار دوگانه به کار میرود، به عبارتی بازار واکسن در کشورهای توسعهیافته و در حال توسعه مورد هدف است.
در چنین شرایطی، با انجام تعهد مرتبط با مقررات تولید واکسن، کارخانههای تولید کننده، از بازارهای پردرآمد در کشورهای پیشرفته سود بیشتری به دست می آورند، وسپس همان واکسن با قیمت پایینتر در کشورهای در حال توسعه فروخته می شود. این مدل پیچیده دربازار فروش سبب می شود تا کمپانیهای تولید دارو، در تولید چندین واکسن که فاقد بازار دوگانه هستند، از جمله واکسن علیه ویروس ابولا، زیکا و بیماریهای بومی که به طور عمده کم و زیاد در کشورهای کمترتوسعه یافته وجود دارند، مانند مالاریا و سل، نتوانند بازاریابی کنند.
بارمالی تولید چنین واکسن هایی سبب شد که مرحله نهایی تولید برای شرکتهای بزرگ تولیدکننده دارو، پایدار نباشد. در ژانویه سال 2018 ، سه شرکت از چهار تولید کننده بزرگ واکسن اعلام کردند که بدون بازگشت سرمایه سرمایه گذاران، نباید انتظار تولید واکسن داشته باشند (7).
برای نشان دادن این مشکل جدید، در شکل 3 تعداد دوزهای واکسن در سطح جهان از سال 1970 تا به امروز و همچنین تعداد دوز مورد انتظار از هم اکنون تا سال 2030 نشان داده شده است. نمودار نشان می دهد که دوز بالایی از واکسن مورد نیاز است – درآمد کشورها تقریباً ثابت باقی خواهند ماند، معرفی واکسنهای جدید به کشورهای درحال توسعه و کمتر توسعه یافته، همراستا با رشد جمعیت، برای دسترسی به میزان دوز بیشتر واکسن، افزایش 10 برابری دارد.
شکل2- مراحل تولید و تحویل واکسن
قبل از تجاری سازی واکسن، تولید واکسن شامل سه مرحله است: معرفی واکسن، فاز اول توسعه و فاز نهایی توسعه. حدود 10% از بودجه تحقیق و توسعه به آزمایش برروی مدلهای حیوانی اختصاص دارد. فاز توسعه اولیه حدود 20% از بودجه تحقیق و توسعه را نیاز دارد؛ شامل معرفی فرمول نهایی واکسن، مطالعه برروی سمیت واکسن و فازهای 1 و 2 کارآزمایی بالینی برای مطالعه ایمنی در انسان است. مرحله اخر توسعه، که به 70% بودجه تحقیق و توسعه نیاز دارد، شامل کلیه فعالیتهای مورد نیاز برای تولید واکسن در مقیاس تجاری و آزمایشات مرتبط با مرحله 3 کارآزمایی بالینی است(8, 9). در زیر نمودار سه مرحله از فرایند تولید واکسن، روند تجاری سازی و ذینفعان درگیر در هر مرحله نشان داده شده است. CEPI ، کمپین برای آمادگی در اپیدمی PATH ، برنامه ای فناوری در بهداشت؛ IAVI ، برنامه بین المللی واکسن ایدز؛ IVI ، موسسات بین المللی واکسن. GSK ، گلاکسی اسمیت کلاین؛ یونیسف ، صندوق کودکان سازمان ملل.
شکل3- نحوه پوشش دهی دوزهای واکسن در طی زمان در جهان.
نمودار میزان انتقال دوز واکسن از سال 1970 تا 2030 درگذشته، جاری و مواردپیش بینی شده را برای کشورهای کم درآمد، متوسط و کشورهای پیشرفته نشان می دهد. داده ها در شکل 1 افزایش میزان واکسیناسیون تا سال 2020 را براساس تعداد تولد سالانه برای هر منطقه ازجهان نشان داده است(10). میزان مورد نیاز دوزهای واکسن تا سال 2030 محاسبه شده است، با فرض این که هنوز در کشورهای کم درآمد و متوسط واکسن های "شکل 1 " معرفی نشده است ولی تا سال 2030 این واکسنها در این کشورها استفاده می شوند. پیش بینی براساس رشد جمعیت مورد انتظار، انجام گرفت. واکسن های چند ظرفیتی که برعلیه بیماری های متعدد ایمنی ایجادکنند، به عنوان یکی از واکسنها در نظر گرفته شدهاند.
با این حجم بالای تقاضا، در مدل فعلی65 درصد از درآمد فروش جهانی فقط از بازار ایالات متحده آمریکا حاصل می شود و در کشورهای کم درآمد و متوسط دیگر پوششدهی واکسن امکان پذیر نیست. در ادامه، برای ارائه راه حل این مشکل، تاریخچه چندین واکسن بررسی میگردد که در فازنهایی توسعه با چالش هایی روبرو شدهاند، خلاصه مطالب و روش های عملی برای پیشرفت در توسعه بهداشت جهانی جامعه ترسیم می‍شود.
سود دهی کم بازار
واکسن مننگوکوک C در انگلستان
میزان ابتلا به بیماری مننژیت در انگلستان بسیار زیاد، از هر 100000 نفر دو مورد است. در دهه 1990 ، این مورد به 3000 نفر در سال در سراسر کشور افزایش یافت که نیمی از افراد توسط مننگوکوک گروه سرمی B و نیمی دیگر توسط پاتوژن مننگوکوک گروه سرمی C آلوده می‍شوند.
پس از انجام مطالعات بالینی در سال 1991 واکسن کنجووگه بر علیه مننگوکوک گروههای سرمی A و C برای بزرگسالان (11) و سپس کودکان (12) معرفی شد. "دیوید سالیسبوری" (رئیس طرح ملی ایمنی زایی درانگلیس) برای تهیه واکسن کنجوگه مننگوکوک، با محققانی از شرکت" کایرون"، "واکسین آمریکای شمالی"، "ویت " و "سانوفی پاستور" مذاکره کرد. سالیسبوری متعهد شد که به محض معرفی واکسن و صدورمجوزآن، روند توسعه در مراحل بالینی را برای واکسن کنجووگه مننگوکوک گروه سرمی C تسریع کند. برای دسترسی به حجم بالای واکسن، مراحل 1 و 2 کارآزمایی بالینی برای ایجاد ایمنی برعلیه این باکتری با همکاری دولت انگلستان، آغاز شد. نتایج حاصل از آزمایشات بالینی به سازمانهای نظارتی و کمیته "مشاوره سیاست ملی" ارائه شد. با حمایت و پیگیری دولت انگلستان برنامه انجام واکسیناسیون پیشرفت کرد(13). جدول زمانی، تولید واکسن، صدورمجوز را قبل از سال 2002 پیش بینی می کرد ولی با حمایت" سالیسبوری"، قبل از اتمام سال 1999 اولین مجوز واکسن دریافت گردید. همه ساکنان کشور انگلستان از 2 ماهگی تا 18 سالگی واکسینه شدند و یک سال بعد، موارد آلودگی مننگوکوک C در انگلستان بیش از 90% کاهش یافت (14).
واکسن مننگوکوک B (MeNZB) در نیوزلند
در اوایل دهه 1990 در نیوزلند همه‍گیری بیماری منگوکوک گروه سرمی B با میزان بروز بیماری بالاتر از 14 نفربه ازای 100000 نفر جمعیت و بیش از 120 مورد در 100000 کودک مائوری زیر 1 سال آغاز شد. برای رسیدگی به این وضعیت اضطراری بهداشت، دولت نیوزلند تیم بزرگی از متخصصان مننگوکوک، از جمله "کارشناسان سازمان جهانی بهداشت "و "مراکز کنترل - پیشگیری از بیماریهای ایالات متحده امریکا "را سازماندهی کرد. ساخت واکسن در برابر سویه ایجاد کننده بیماری از نظر فنی دشوار نبود. در شرایط مشابه، کوبا و نروژ با موفقیت واکسنی متشکل از وزیکولهای غشایی خارجی باکتریایی از سویه اپیدمی معرفی کردند. ولی تولید واکسن فقط برای 4 میلیون نفر جمعیت هدف در نیوزیلند، از نظر تجاری مطلوب نیست و توسعه واکسن سود تجاری ندارد. بنابراین، دولت نیوزلند برای تهیه و اجرای واکسیناسیون مننگوکوک گروه سرمی B، 200 میلیون دلار اختصاص داده و فراخوان داد. از چهار گروهی که پروپوزال خود را ارائه داده اند، شرکت" بیوتکنولوژی کایرون" و "انستیتوی ملی بهداشت عمومی نروژ" به صورت مشترک در این فراخوان با دولت نیوزلند همکاری کردند. تیمی به سرپرستی "جین اوهالاهان" برای هماهنگی با توسعه و اجرای انجام واکسیناسیون تشکیل شد. در سال 2002 تا 2003 فازهای 1 و 2 کارآزمایی بالینی درایمنیزایی واکسن انجام گرفت. برای تصویب به عنوان "مجوز موقت" تیم نظارتی با همکاری متخصصان سازمان جهانی بهداشت تشکیل شد. سال 2004 ، مجوزتولید واکسن آماده و صادر شد. تقریباً کل جمعیت نیوزیلند از 2 ماه تا 20 سالگی با سه دوز ایمن شدند. یک سال بعد، اپیدمی مننگوکوک گروه سرمی B در نیوزلند از بین رفت (15 و 16).
واکسن کنجوگه مننگوکوک در آفریقا
بیش از 90% مبتلایان بیماری مننژیت در دنیا ساکن آفریقا هستند، به اصطلاح "کمربند مننژیت آفریقایی"، در غرب از سنگال از مسیر آفریقای مرکزی تا اتیوپی در شرق امتداد دارد. تا این اواخر، نایسریا مننژیتیس گروه سرمی A 80% موارد بیماری را به خود اختصاص داد، انتشار آندمی بیماری هر سال است و همه گیری آن هر 7 تا 14 سال یک بار اتفاق می افتد. در اپیدمی انفجاری سال 1997 188000 مورد ابتلا گزارش شد. سازمان جهانی بهداشت در سال 2000، با گسترش پویش واکسن مننگوکوک C در انگلستان، تولید واکسن کنجوگه را برای جمعیت "کمربند مننژیت" پیشنهاد داد. ولی تولیدکنندگان واکسن کنجوگه برای تولید در آفریقا به دلیل عدم سوددهی، هیچ برنامه ای نداشتند. در سال 2001، موسسه" بیل و ملیندا گیتس" 100 میلیون دلار بودجه برای توسعه واکسن در یک دوره زمانی 10 ساله با هدف از بین بردن اپیدمی مننژیت در آفریقا، پیشنهاد داد. در سال 2002 طرح واکسیناسیون مننژیت موسسه "بیل و ملیندا گیتس"، به دلیل اولویت کم برای تولید توسط تولیدکنندگان و دسترسی به بودجه دریک دوره زمانی طولانی، تصویب شد. "مارک لا نیرو فورس" برای مدیریت این طرح منصوب شد(17). مهمترین دلیل موفقیت این برنامه همکاری با مقامات بهداشت عمومی آفریقا بود که از سال 2001 آغاز شد.
نکته اصلی برای استفاده وسیع از واکسن، تامین هزینه واکسن است. اگر هزینه واکسن بیش از 50 دلار به ازای هر دوز باشد، انجام واکسیناسیون غیرممکن خواهد بود. انستیتو سرم هند پذیرفت که شرایط مالی و انتقال فنآوری را آغاز و به دنبال آن تولید واکسن را انجام دهد. به دلیل عدم تجربه کافی، تولید واکسن از فاز ابتدایی آغاز شد. در سال 2005 مرحله 1 آزمایشات بالینی در هند و در ادامه مرحله 2 کارآزمایی بالینی در مالی و گامبیا از سال 2006 انجام گرفت. تولید تجاری و مرحله 3 کارآزمایی بالینی در سال 2007 آغاز شد. واکسن کنجوگه شده با پلی ساکارید A توکسین کزاز با نام" (PsA-TT) MenAfriVac" نامگذاری گردید. در سال 2009 در هند مجوز گرفت و شرایط پیش فروش آن در سال 2010 (18 و 19) از طرف سازمان جهانی بهداشت اعلام شد. پنج سال بعد از شروع آزمایشات بالینی در دسامبر 2010 واکسن PsA-TT ، بیش از 20 میلیون دوز با هزینه 40 دلار به ازای هر دز در بورکینا فاسو، مالی و نیجر معرفی شد و سال بعد ، مننژیت ناشی از نایسریا مننژیتیدیس گروه سرمی A از کشورهایی که در برنامه واکسیناسیون شرکت داشتند، حذف شد (19).
واکسن ابولا
در سال 1976، اولین بار پس از شیوع بیماری ناشی از ویروس ابولا در نزدیکی رودخانه ابولا در سودان و جمهوری دموکراتیک کنگو (DRC) توسط محققین، عامل بیماری شناسایی شد، نام بیماری از آن منطقه گرفته شده است. در نواحی فقیرنشین با کمبود امکانات وفقرسیستم های بهداشتی، میزان مرگ و میر ناشی از ویروس ابولا 90% است. در سال 2014 در گینه، سیرالئون و لیبریا اپیدمی بیماری اتفاق افتاد، بیماری در بین کارکنان بهداشت و درمان، افراد ضعیف و بیمار درصد مرگ و میر بالایی ایجاد کرد. علت اپیدمی سال 2014 سویه "زایر ویروس ابولا" بود، فرض بر این است که این سوش جزء یکی از 5 سویه شناخته شده از نوع کشنده ویروس ابولا است. بیش از 28.600 مورد ابتلا بیماری و 11325 مرگ و میر دراین اپیدمی گزارش شد، این آمار، بدون در نظر گرفتن مواردی از ابتلا بیماری که به دلیل نظارت ضعیف بهداشت و ترس گزارش نشد، بدترین نوع اپیدمی بوده است که اتفاق افتاد(20). سال 2014 اپیدمی این بیماری در مالی، نیجریه، سنگال، اسپانیا، ایتالیا، انگلستان و ایالات متحده آمریکا گسترش یافت. با شیوع مجدد بیماری در تابستان سال 2018 در جمهوری دموکراتیک کنگو، فوریت و رسیدگی به بیماری ناشی از ویروس ابولا اهمیت یافت. در ماه مه 2019 ، در جمهوری دموکراتیک کنگو 1877 مورد ابتلابیماری و 1248 مرگ گزارش شده است. بیش از 103.800 تماس با افراد آلوده شناسایی شد و 121 هزار و 147 نفر واکسن نوترکیب ابولا "rVSV-ZEBOV " (ویروس استوماتیت وزیکولار یک نوع هرپس ویروس که در سطح خود گلیکوپروتئین EBOV از ویروس ابولا را بیان می کند) را دریافت کرده اند که شامل 33.046 بیمار ، 87886 در تماس با فرد بیمار، 31016 نفر مراقبین سلامت و 34.522 کودکان دارای دامنه سنی بین 1 تا 17 سال هستند(21). جلوگیری از شیوع بیماری به دلیل تحرک جمعیت در ارتباط با ناآرامی های مدنی و یک سیستم بهداشتی ضعیف که ناشی از بی کفایتی ارائه دهندگان خدمات بهداشت ، دشوار است. پس از کشف پاتوژن ویروسی در سال 1980، تحقیقات در مورد واکسنهای ابولا آغاز شد. ولی تا سال 2014 اکثر تحقیقات در فازمطالعه حیوانی متوقف گردید، به دلیل عدم گستردگی بازار فروش واکسن و مشکل در صدور مجوز به دلیل عدم شواهد مبنی بروجود ایمنی درانسان، زیرا به سبب درصد بالای کشندگی، ایمنی در حین اپیدمی بیماری ایجاد می شود. بعد از رویداد اپیدمی سال 2014 ، تولید بسیاری از واکسنهای ابولا درطی 4 سال گذشته همراه با 46 کارآزمایی بالینی (22, 23) تسهیل شد. با وجود چندین کاندید واکسن، هنوز واکسن مجاز با مجوز سازمان غذا و داروی ایالات متحده آمریکا (FDA) و مجوز برای پیش فروش سازمان جهانی بهداشت در دسترس نیست. واکسن کاندید" rVSV-ZEBOV" توسط موسسه "بهداشت عمومی کانادا" تهیه و مجوز آن به شرکت "ژنتیک نیولینک" اعطا شد. شرکت "مرک" در ماه نوامبر سال 2014 حق تجارت جهانی را برای این کاندید واکسن خریداری کرد. این تنها کاندید واکسنی است که مراحل 1 ، 2 و 3 آزمایش بالینی را گذرانده و برای استفاده در هنگام اپیدمی بیماری در جمهوری دموکراتیک کنگو 2018 توسط سازمان جهانی بهداشت توصیه شده است. نتایج آزمایش این کاندید واکسن در فاز 2 یا 3 آزمایشات بالینی بر علیه ویروس ابولا در لیبریا را، برروی28000 نفر، و بعد از معرفی در سیرالئون در آزمایشات بالینی فاز 2 یا 3 برروی 6000 نفر (24) موفق بود. در واکسیناسیون بیش از 4000 نفربرای مرحله 2 و3 آزمایش بالینی، 100% اثربخشی را نشان داد (25). تنها این کاندید واکسن نتایج کارآمدی از مرحله 3 کارآزمایی بالینی را داراست. این واکسن پس از گذراندن مرحله 3 آزمایشات بالینی در مرحله صدور مجوز است. "شرکت مرک" امسال از موسسه "غذا و دارو آمریکا" مجوز درخواست کرده است.
کمپانی جانسون و جانسون ،Ad26 از واکسن ZEBOV را معرفی کردند. وکتور آدنوویروس Ad26 حاوی ژن های کدکننده گلیکوپروتئین چند سویه از ویروس ابولا است. واکسن چند ظرفیتی ابولاویروس" Bavarian Nordic’s MVA-BN " در ژولای 2015 وارد فاز2کارازمایی بالینی شد. در اکتبر2015، تست ایمنیزایی آزمایش های مرحله 2 و 3 کارازمایی بالینی در سیرالئون آغاز شد. در حال حاضر نتایج آزمایش فاز 3 کارازمایی بالینی برای تست ایمنیزایی واکسن چندظرفیتی؛ جمع آوری شده است(26).
واکسن کاندید که توسط" گلاکسی اسمیت کلاین GSK " پیشنهاد شد، chAd3-EBOZ است. مرکز تحقیقات واکسن در موسسه ملی" آلرژی و بیماریهای عفونی آمریکا (NIAID)" با همکاری موسسه "تحقیقات پزشکی بیماریهای عفونی ارتش ایالات متحده آمریکا" و با کمک" اکاریوس" ، یک شرکت بیوتکنولوژی که در سال 2013 توسط "گلاکسی اسمیت کلاین" تاسیس شد، برای توسعه این واکسن درنظرگرفته شد. مرحله 1 کارآزماییهای بالینی در ایالات متحده آمریکا در سال 2014 انجام گرفت، واکسن ابولا "NIAID / GSK " ایمن است و سبب ایجاد پاسخ ایمنی در گیرندگان واکسن می شود. در فوریه 2015 فاز 2 کارآزمایی بالینی واکسن در لیبریا با1500 شرکت کننده (PRIVIAL) آغاز گردید. این کارآزمایی بالینی به صورت تصادفی طراحی شده است، دارونما را به عنوان کنترل، در نظر میگیرد. در ابتدا پیشرفت مرحلهی 3 این طرح برای 28،000 داوطلب در نظرگرفته شد، اما کاهش موارد جدید ابتلا به ابولا، انجام چنین مطالعه ای را در حجم بالا غیرممکن ساخت. نتایج فاز 2آزمایش بالینی در فوریه 2016 نشان داد که واکسن به خوبی پاسخ ایمنی و تحمل پذیری یا تولرانس ایجاد می کند(27). با توجه به تلاش محققین در معرفی واکسن، روسیه و چین نیز برای ابولا، واکسن معرفی کردند، اما این واکسنها مرحله 3 آزمایشات بالینی را هنوز پشت سر نگذاشتهاند و اطلاعات خوبی در این مورد دسترس نیست و توسط "سازمان جهانی بهداشت" و موسسه "غذا و دارو آمریکا " تایید نشده اند. واکسن چینی دارای مجوز از کشور چین است و در صورت نیاز برای کارگران چینی ساکن در آفریقا، تولید می شود. این واکسن فقط بر اساس اطلاعات ایمونولوژی و نه بر اساس نتایج آزمایشات کارآزمایی بالینی مجوز استفاده را دریافت کرد. دریافت مجوز هر دو واکسن به در دسترس بودن نتایج مرحله 3 آزمایش بالینی وابسته است.
اولین مرحله دره مرگ، اثبات آزمایشات بالینی فاز a2 است، که برای همه کاندیدهای واکسن ابولا، آزمایش شده اند ولی آزمایشات بالینی فازb2 یا 3 که مرحله آخر تولید واکسن ابولا "دومین دره مرگ" است، متوقف شد. بانک جهانی تخمین زد که شیوع بیماری ابولا در سال 2016-2014 ، گینه ، لیبریا و سیرالئون 8/2میلیارد دلار هزینه داشت. بنابراین جلوگیری از اپیدمی بعدی با گستردگی مشابه، می تواند مورد توجه باشد. طرح بینالمللی واکسیناسیون، ذخیره 300،000 واحد واکسن را پیشنهاد داد، در بازار فروش بخش خصوصی واکسن سود کمی پیشبینی شده است. بازده پایینتر از انتظار (و بالقوه منفی) برای فروش واکسن ابولا در حال حاضر شرکتهای تولید کننده را از تلاش برای عبور از دره دوم مرگ باز می دارد.
فاز نهایی در توسعه واکسن
همانطور که گفته شد، در فرایند تولید واکسن (شکل 2)، در معرفی و انجام مراحل اولیه توسعه در سه فاز از آزمایشات بالینی، پیشرفتهایی انجام گرفت. اگرچه سرمایهگذاری در این دو مرحله باید با سرعت بیشتری ادامه یابد، انتظار میرود به زودی چند واکسن جدید علیه مالاریا، سل، شیگلا و سالمونلای غیرتیفوئید نیز به مرحله آزمایشات بالینی برسد، دولت ها، "طرح بین المللی واکسن و ایمنیزایی" و "یونیسف" به تهیه واکسن های موجود در بازارادامه می دهند (شکل 1)، و انتظارمیرود تا سهامداران بتوانند واکسن هایی را در آینده تهیه کنند. نکته حائز اهمیت این است که مرحلهای فازنهایی توسعه واکسن، مورد توجه بخش دولتی قرار نمی گیرد. بنابراین، ضروری است که این مشکل برطرف گردد، همچنان که با نتایج موفق و امیدوار کننده در فاز b2واکسن جدید سل (28)، این واکسن در مرحله فازنهایی توسعه قرار گرفت. برای دریافت بودجه وپیشرفت طرح ایمنی زایی گزینه های مختلفی وجود دارد.
یک احتمال دریافت بودجه از موسسه "بیل و ملیندا گیتس" و "ول کام تراست"، است که به صورت گسترده مستقیماً تأمین هزینه را در مقیاس بالا در فازنهایی توسعه انجام می دهند. دومین احتمال موسساتی مانند "سازمان بین المللی واکسن ایدز" ، "برنامه فناوری بهداشت"، "برنامه بین المللی واکسن ایدز"، "کمپین بین المللی آمادگی اپیدمی" که جمع آوری سرمایه را انجام دهند. سومین احتمال دریافت بودجه از طرح بین المللی ایمنی زایی برای فاز نهایی تولید واکسن از دولت هایی است که قصد دارند، آن واکسن را در آینده خریداری کنند. چهارمین احتمال، تشکیل یک نهاد جدید است - سازمانی که بتواند از دولت و سرمایه گذاران به طور یکسان درآمد کسب کند، و بودجه آن کاملاً اختصاص به فازنهایی توسعه و تولید مداوم واکسن هایی است که مورد حمایت بازار تجاری نیست. ترکیبی از این چهار پیشنهاد ممکن است عملی ترین راه پیشرو باشد. ولی در راهحل نهایی، نکاتی وجود دارد که باید مورد توجه قرار گیرد.
بررسی ها نشان داد، پروژههایی از واکسن که موفق بودهاند، دارای نقاط مشترکی هستند. اول، همکاری طولانی بین سرمایهداران و توسعهدهندگان واکسن است، تا کمک های مالی تحقیقاتی از ابتدا تا انتهای پروژه انجام دهد، بدون اینکه برروی میزان سوددهی محصول نهایی پروژه بررسی گردد. به عنوان مثال، تعهد دولت انگلستان مبنی بر پرداخت هزینه مرتبط با آزمایشات بالینی و خرید واکسن برای کشور که با صدورمجوز تولید واکسن منننگوکوک C در انگلستان، تلاشهای موفقیت آمیزی انجام گرفت. در مورد واکسن منننگوکوک B نیوزلند، دولت متعهد شد، حدود 200 میلیون دلار برای توسعه و اجرای واکسن هزینه کند و تیمی برای هماهنگی با تولیدکنندگان واکسن در طول مدت پروژه سازماندهی کند. واکسن "MenAfriVac " با بودجه معادل100 میلیون دلار، و توافق نامه با کشورهای آفریقایی برای تعهد 10 سال تهیه واکسن، به ازای هر دوز 5/0 دلار آمریکا معرفی گردید.
دوم؛ نقش دولت در توسعه واکسن است. "دیوید سالیسبوری" و "جین اوهالاهاه" به ترتیب در تسریع پیشرفت فاز بالینی واکسن در انگلستان و نیوزیلند و "مارک لا نیرو" نیز در ساخت واکسن MenAfriVac نقش مهمی داشت.
دلیل سوم توسعه واکسن و عرضه آن برای طرفین پایدار باشد. پایداری به این معنی که دو طرف باید انتظار بازگشت سوددهی معقول داشته باشند و به صورت مکرر سرمایهگذاریها را انجام دهند. مشارکت بین تولیدکنندههای دارودر فاز اولیه توسعه، همراستا با سایر همکاران بالینی، در ارائه فنآوریهای جدید، دانش تجربی(IP)، دانش اولیه ساخت، دستیابی به کیفیت مطلوب محصول GMP برای دریافت نتایج مطلوب در آزمایشات بالینی باید فراهم گردد. پس از اتمام مراحل کارآزمایی بالینی، اگر هر دو بازار دارو وجود داشته باشد، مراحل اخر توسعه واکسن را تولیدکننده های دارو می توانند برعهده گیرند. اگر اینگونه نباشد، فناوری و فروش - مرحله اخرتوسعه و هزینههای توسعه و بازاریابی - احتمالاً به یک سازمان جدید تولیدکننده دارو، در کشورهای درحال توسعه، منتقل شود، تا واکسن را تجاری سازی کنند، در این روش سوددهی، منطقی است. این مدل میتواند برای طرفین پایدارباشد. تولیدکنندگان بزرگ دارو برای آزمایش و ریسک بکارگیری فنآوری های جدید، محصولات جدید IP و روش نظارتی جدید، پشتوانه مالی را به دست اورده و احتمالاً از این فرصت برای سودآوری جهانی استفاده می کنند. در این حالت، سرمایه گذاران و دولت ها در پروژه های اختصاصی توسعه واکسن با دسترسی بهتر به ابزارهایی برای حمایت از سلامت اجتماعی و رفاه اقتصادی جمعیت، موفق عمل میکنند. درنهایت، تولید کنندگان با دسترسی به فناوریهای جدید تخصصی در زمینه تولید واکسن در کشورهای در حال توسعه، می توانند میزان سوددهی خود را افزایش دهند.
از ویژگیهای دیگر واکسنهای موفق وجود توافقنامه مقدماتی در تعهد بخش دولتی برای سفارش تولید و خرید است. تجربیات واکسنهای مشابه در انگلستان و نروژ نشان داد که در مورد MenAfriVac و واکسن منننگوکوک B نیوزلند، واکسن منننگوکوک توانایی از بین بردن کامل بیماری را دارد. این موفقیتها سبب شد، سازمان جهانی بهداشت و دولت نیوزلند متعهد به تهیه واکسن جدید شوند. درآمد بالا در بازارفروش واکسن پنوموکوک در طرح ایمنیزایی بین المللی، سرمایه گذاران کشورهای پیشرفته را برای تولید در کشورهای کم درآمد و متوسط ترغیب کرد. بدون شک هدف اصلی تهیه واکسن، تعهد اولیه "دولت" یا "یونیسف" در طرح بینالمللی ایمنیزایی، تشویق تولیدکنندگان برای سرمایه گذاری در مرحله نهایی تولید واکسن است. در مورد واکسن ابولا، تعهد طرح بینالمللی ایمنیزایی، تولید و ذخیره 300000 واحد واکسن است، پیشرفت فازنهایی توسعه واکسن برای انبارداری محصول، توسط دولت در کشورهای کمترتوسعه یافته، سازمانهای بین المللی یا سایر حمایتکنندههای مالی به تعهدات بیشتری نیاز دارد. موفقیت در تولید واکسن ابولا به سازمان های نظارتی وابسته است و به صورت مقدماتی، تصویب قوانین – مقررات، برای جلوگیری ازدوگانگی در هماهنگی برای انجام تولید لازم است. "سازمان غذا و دارو" و آژانسهای "دارویی اروپا" استانداردهای جهانی را تنظیم کردند که باید در سطح بین المللی اجرایی شوند، اما ارزیابیها باید به صورت محلی انجام گردد. بنابراین، با تصویب قوانین انجمن واکسن آفریقا، هماهنگی در عملکرد سازمان نظارتی در کشورهای در حال توسعه، باید مورد حمایت قرار گیرند. تخصص و نظارت بر معرفی واکسن های جدید، در جایی که سرمایهگذاری لازم است در حال حاضر وجود ندارد. پیشرفت علم با تعریف مارکرهای ایمنی و ایجاد حفاظت ایمنی، کاهش زمان کارآزماییهای بالینی، زمان صدور مجوز و هزینه دریافت مجوز را تسهیل کرد. برای موفقیتآمیز بودن برنامههای واکسیناسیون، با توجه فواید واکسیناسیون اعتماد مردم به انجام واکسیناسیون باید افزایش یابد. اختصاص بودجههای جداگانه در انجام واکسیناسیون موفق مانند منننگوکوک B درنیوزلند و مننگوکوک C در انگلستان، برای نشان دادن اهمیت واکسیناسیون در سلامت عمومی ضروری است. تعدادسرمایهگذاران خصوصی برای چنین کمپین واکسیناسیونی بسیار نادر است، با توجه به اینکه حفظ اعتماد مردم، برای انجام واکسیناسیون مهم است. بنابراین باید در انحصار بخش دولتی باشد، زیرا مداخله بخش خصوصی این اعتماد را کاهش می دهد.
در نهایت، با کاهش در هزینههای مرحله اخر توسعه و هزینههای ساخت واکسن، سرمایهگذاری برروی فناوریهای جدید می تواند در حل بسیاری از مشکلات کمک کند. برخی از فنآوریهای پیشرفته، مانند استفاده از وکتورهای ویروسی DNA (29)، ممکن است نیاز به سرمایهگذاری در تولید را کاهش دهد. به عنوان مثال، یک وکتور ویروسی یا واکسن می تواند در انتقال ژنهای سنتتیک برعلیه چندین باکتری بیماریزا استفاده شود. بنابراین یک واحد تولید کارخانه برای تولید واکسن در برابر عوامل بیماریزا مختلف استفاده شود. علاوه بر کاهش قابل توجه هزینه تولید، چنین سرمایهگذاری می تواند با کاهش بار نظارتی سودآوری داشته باشد، زیرا ایمنیزایی واکسن DNA (وکتور ویروسی) با یک بارتزریق به دست می آید. به عنوان مثال، اگر یک وکتورویروسی دارای یک واحد تولید مصوب برای واکسن ابولا است، با توجه به نتایج مطالعات ایمنی بدست آمده از این واکسن DNA ، میتوان از همان وکتورویروسی دربیماریهای دیگری مانند سندرم تنفسی آسیای شرقی استفاده کرد، فاز تولید واکسن ابولا تأیید شده است.
دیگر راهحل مشابه برای واکسن باکتریایی استفاده از وزیکولهای آنتیژنهای غشایی خارجی باکتری گرم منفی (GMMAs) است(30). باکتری های گرم منفی وزیکولهای غشایی متشکل از لیپیدهای غشایی خارجی، پروتئینها و ترکیبات پری پلاسمی را به محیط خارج رها میکنند، اما این وزیکولها به طور طبیعی برای استفاده در واکسنها بازده بسیار کمی دارند. وزیکول آنتیژنهای غشایی درباکتری های گرم منفی تولید و با سم زدایی وزیکولهای غشایی خارجی، این واکسنها در حجم بسیار زیاد تولید می شوند(31). میلیون ها دز واکسن چند منظوره، با کمک فنآوری های جدید مانند واکسنهای سنتتیک(32) و واکسن RNA (33 و 34) با کم کردن هزینه ، ممکن است سرعت تولید واکسن را به طور کامل تغییر دهند.
در نهایت، پس از تولید واکسن، با استفاده از فناوریهای جدید پرکردن و بسته بندی آسانتر، به صورت محلی استقرار می یابد. در حقیقت، وجود ماشین های خودکار سبب شد، کشورهایی تحتتوسعه و کمتر توسعه یافته تولید مداوم واکسن را داشته باشند. علاوه بر تولید محصول، ویالهای واکسن باید قبل از استفاده در شرایط استریل پر شوند. این فرایند نیاز به امکانات زیاد و گران قیمت دارد که در مورد بیماریهای عادی مورد استفاده قرار می گیرند (به عنوان مثال ، همه گیر آنفولانزای 2009). فنآوری سبب شد که ماشینهای رباتیک کوچک برای پرکردن، بسته بندی و تحویل در کشورهای کم درآمد و متوسط مستقر شوند. موفقیت در فاز اولیه توسعه واکسن های جدید، سبب بروز مشکلات غیر منتظره درفازنهایی توسعه، در نتیجه عدم تخصیص ظرفیت و منابع برای عرضه کاندیدهای واکسن در مرحله ورود به بازار است. اگر این مشکلات برطرف گردد، درآینده واکسنهای جدید برای بهبود سلامت افراد استفاده می شود.
تشکر و قدردانی
از G. Cori برای طراحی نمودار و C. Mallia ، E. Algur و D. Cadarette برای انجام تحقیقات و ویراستاری تشکر می شود.
مشارکین پروژه: R.R. یک کارمند تمام وقت شرکت " گلاکسی اسمیت کلاین" است و در زمینه تحقیق و توسعه واکسن منننگوکوک و آنفولانزای همهگیر فعالیت دارد. S.B. مشاور مالی برای " گلاکسی اسمیت کلاین" ، "کمپین آمادگی اپیدمی "و" SutroVax "است و ناظربر نتایج Takeda است. D.E.B. از موسسه ملی و سازمان جهانی بهداشت حمایت مالی دریافت کرد. "مرک"،" پیفیزیر" ، "گلاکسی اسمیت کلاین"، "سانوفی پاستور" ، "ام اس دی" ، و "علم زندگی گیلاد" هزینه مالی وحق تالیف نویسندگان را پرداخت کردند. موسسه "بیل و ملیندا گیتس" و "دانشکده بهداشت عمومی هاروارد TH چان" برای نوشتن این مقاله حمایت مالی کردند.
این مقاله ترجمه ای است از:
Vaccine, Rino Rappuoli, Steven Black, David E. Bloom, Sci. Transl. Med. 11, June 2019.
)
دوره 4، شماره 8 - شماره پیاپی 8
اسفند 1399صفحه 78-89
- تاریخ دریافت: 05 آذر 1399
- تاریخ بازنگری: 05 دی 1399
- تاریخ پذیرش: 01 اسفند 1399